【综述】中枢神经系统肿瘤的影像学进展（上）
《Hematology/Oncology Clinics of North America》 杂志 2021年9月23日在线发表美国Harvard Medical School的Raymond Y Huang和University of California-Los Angeles的Whitney B Pope联合撰写的综述《中枢神经系统肿瘤的影像学进展。Imaging Advances for Central Nervous System Tumors》（doi: 10.1016/j.hoc.2021.08.002.） 。
本文综述了近年来使用标准和先进的成像技术诊断和治疗中枢神经系统(CNS)肿瘤，包括胶质瘤和脑转移瘤的最新进展。随着最近中枢神经系统肿瘤分类从基于组织学的方法向整合组织学与肿瘤分子信息的方法转变（transition from a histology-based approach in classifying CNS tumors to one that integrates histology with the molecular information of tumor），中枢神经系统肿瘤的成像方法也适应了这一新的框架。与诊断和治疗CNS肿瘤相关的一些挑战，如鉴别肿瘤和治疗相关的影像学改变，需要进一步的进展，以实现先进的影像学在临床应用。
要点
●T2-失配是IDH突变、1p19q非共缺失（ non-codeleted）胶质瘤的特异性影像学标记物。
●MRS已被应用于检测2-羟戊二酸(2HG)代谢物水平以诊断IDH突变的胶质瘤。
●在术前MRI预测胶质瘤分子标志物方面，机器学习方法已显示出良好的成功前景。
介绍
影像学是评估脑肿瘤患者的基本诊断工具，因为它能够非侵袭性地描述脑部病变。在局部或全身治疗之前和之后，通过影像学描述的疾病范围也可以实时评估肿瘤负荷。由于这些重要的作用，我们需要改进现有的成像方法，以应对我们对肿瘤生物学日益加深的理解和新疗法的发展所带来的挑战。
对于弥漫性浸润性胶质瘤（diffuse infiltrative gliomas），世界卫生组织(WHO) 2016年更新的中枢神经系统(CNS)肿瘤分类已将IDH1/2突变和1p/19q共缺失状态等分子标志物与组织学评价结合起来，因为它们能够改善预后和改进治疗。新的分类方法促使研究人员确定这些分子标志物的成像相关性，以便更精确地诊断胶质瘤亚型。也已发现胶质母细胞瘤的其他预后和预测分子标志物的影像学特征，如MGMT启动子甲基化、表皮生长因子受体(EGFR)扩增和EGFR vIII突变，因为这些标志物可能影响治疗决策。
成像在评估治疗效果和监测疾病进展方面也发挥着重要作用。在接受放化疗的高级别胶质瘤患者中，相当一部分患者将经历假性进展，这是一种以肿瘤样发现短暂增加为特征的影像学现象，包括对比增强、脑水肿和肿块占位效应。尽管已经开发和评估了许多成像技术来解决这个问题，但将这些变化与真正的进展性肿瘤区分开来，一直是一个长期的挑战。在抗血管生成治疗中评估肿瘤反应和复发也遇到了困难。抗血管生成药物降低血管通透性常常抑制对比增强，这种“假性反应”并不反映肿瘤负荷的降低，也与患者生存率的提高无关。
除了神经胶质瘤，在检测和诊断脑转移瘤以及评估其对放疗和全身治疗的反应方面也存在重要的挑战。这些困难包括发现小的转移灶、诊断转移瘤而非其他脑部病变，以及辨别放射外科治疗后复发转移灶和放射性坏死。
MRI提供了良好的解剖细节，这对诊断和治疗至关重要,脑肿瘤的标准影像学评价主要依赖于常规MRI。高级的成像，包括弥散和灌注成像，MR波谱和PET，与新型示踪剂可以补充标准的MRI评估，通过探测肿瘤的生理和代谢信息，包括血管生成、细胞结构（cellularity）、增殖（proliferation）、乏氧、PH、以及肿瘤代谢物，它们可以驱动它们的进袭性(aggressive)，并决定它们对治疗的反应性。本文的目的是回顾在诊断和治疗中枢神经系统肿瘤(包括胶质瘤和脑转移瘤)的标准和高级成像技术方面的最新进展。
目前中枢神经系统肿瘤的标准影像学
自20世纪80年代以来，对比增强磁共振成像一直是诊断脑肿瘤的首选成像方式。目前广泛使用的1.5-T或3-T MRI扫描仪，可以通过精细的解剖细节评估脑部病变。脑瘤与正常大脑或其他颅内结构如脑膜和血管的关系，可以被描绘出来，以便制定有信心的治疗计划。常规MRI评估脑部肿块的方法通常包括平扫或对比增强的T1加权脉冲序列，T2加权图像，然后是液体衰减反转恢复(FLAIR)和弥散加权成像(DWI)。这些MR脉冲序列增强了诊断包括高级别和低级别胶质瘤、转移瘤和淋巴瘤的大多数中枢神经系统肿瘤的可信度，并在临床实践中常规用于鉴别这些肿瘤类型与其他非肿瘤实体。T2*梯度回波图像也常用于评估病变内出血，这种出血在高级别胶质瘤和一些脑转移瘤亚型中属于特征性表现，但在淋巴瘤中不常见。2015年，提出一项用于评估脑肿瘤的共识标准化方案(Brain Tumor Imaging protocol [BTIP])，其目标是提高多中心临床试验中成像数据的可重复性。
胶质瘤组织学分级的影像学预测因子可以在组织学确认前将患者分为不同的诊断路径。虽然标准的解剖MRI序列可以通过定性特征(如边界清晰、缺乏对比增强、坏死或弥散受限)来区分低级别胶质瘤和高级别胶质瘤，但在不同级别的肿瘤中，这些影像学特征存在大量重叠。随着引入2016年WHO对纳入IDH1/2突变和1p19q共缺失状态分子标志物的中枢神经系统肿瘤分类，这些分子标志物的成像相关性已得到报道。对于较低级别的胶质瘤(WHO II级和III级)， IDH1/2突变型胶质瘤与IDH全型肿瘤相比，病变边界更尖锐。少突胶质细胞瘤，目前分子定义为1p19q共缺失，可表现出具有脑回状钙化的扩大性皮层肿瘤（an expansile cortical-based tumor containing gyriform calcifications ）的特异性影像学征象。最近，发现T2-失配征象（mismatch sign）(图1)并验证其为IDH突变体1p19q非共缺失胶质瘤的特异性标志物（a specific marker of IDH-mutant, 1p19q noncodeleted gliomas），特异性接近100%，敏感性为43%。结合常规MRI的定性特征，如钙化、肿瘤边缘、囊肿、T2失配、脑叶位置、皮层浸润、坏死和水肿，可以诊断低级别胶质瘤的分子亚型，准确率约为80%。
图1。诊断IDH突变体1p19q完整间变星形细胞瘤的T2 -失配。28岁女性，进行性头痛。T2加权图像(A)显示3个独立的边界清楚的皮层肿块，在FLAIR图像(B)上呈中央低信号(B)。ADC（表观弥散系数）图像(C)显示轻度不均匀，主要是高弥散，在T1加权图像(D)上观察到3个未见强化的病变。
当患者出现神经系统症状时，或在原发癌症类型的分期期间，需要对全身系统性癌症患者进行脑部成像，这些类型的肿瘤有显著的脑转移风险。分期MRI的诊断效果因肿瘤基因而异。有几种方法可以优化MRI技术，以提高检测转移瘤的敏感性;所述方法中与所使用的对比造影剂具有较大的相关性，以及较高的磁场强度，注射对比剂后较长的延迟时间（longer delay time following contrast injection）。已证明相比使用梯度回波型序列，使用三维(3D)自旋回波序列提高病变的检测能力。最近，提出一项针对脑转移瘤的共识标准化方案(BTIP-Brain Metastases)，旨在优化病变检测灵敏度和提高一致性。
对于评估治疗后的原发性脑肿瘤和脑转移瘤，目前的医疗标准包括水平对比增强MRI检查T1加权和或T2/FLAIR图像上显示的新的或扩大的病变。在临床试验中，确定治疗效果和治疗持续时间,依赖于能够重复反映肿瘤负荷和预测总体生存期等临床终点的影像学测量。于2010年引入的神经肿瘤反应评估(Response Assessment of neurooncology, RANO)标准，已被广泛应用于高级别胶质瘤的临床试验。这些标准是基于增强病灶的二维(2D)直径测量，以及T2加权成像对非强化病灶的定性评价，以解决抗血管生成治疗过程中的假性反应问题。为了解决早期假性进展事件，RANO标准包括12周间隔，以限制对同步放化疗后进展的诊断。尽管有这样额外的考虑，仍有一小部分患者在超过12周的期间后可能出现假性进展。标准MRI序列定性评价在区分假性进展和真实肿瘤进展方面的敏感性和特异性有限，需要可靠的先进成像技术来诊断假性进展。
与高级别胶质瘤不同，低级别胶质瘤表现出缓慢的生长速度，在没有长期监测的情况下，很难确定治疗效果。已经提出低级别胶质瘤的RANO (RANO-LGG)标准，通过添加较小的治疗反应标准和较低的治疗反应和肿瘤进展阈值（by adding minor response criteria with lower thresholds for treatment response and tumor progression），来捕捉治疗后肿瘤负荷的微小变化（to capture small changes of tumor burden following therapy）。低级别胶质瘤的容积分析提供了一种替代方法，通过比较治疗开始前和治疗后的生长速度，可能更敏感地衡量治疗效果，尽管这种方法仍有待于前瞻性临床试验的验证。
已经制定出RANO-BM标准，通过结合对中枢神经系统病变的2D测量和对非中枢神经系统病变的1D测量来评估脑转移试验的治疗反应，从而产生双区反应（bi-compartmental response）。儿童神经肿瘤反应评估(RAPNO)标准旨在评估儿童脑肿瘤，包括高级别胶质瘤、低级别胶质瘤和内因性桥脑胶质瘤（intrinsic pontine glioma）的单独标准集。对于小儿高级别胶质瘤，RAPNO标准除了常规T1加权和T2-FLAIR成像外，还需要弥散加权成像（DWI），并评估脑和脊柱软脑膜肿瘤。最后，已经提出iRANO标准用于免疫治疗试验的患者，该标准明确了需要通过获取成像来预测潜在的免疫相关假性进展，以确认在治疗开始后6个月内出现病变扩大的肿瘤进展。
高级的成像技术
对肿瘤体积的检测,结构上的T1加权和T 2加权序列的标准MRI具有很高的敏感性，但在描绘脑实质的显微镜性浸润方面能力有限。它也经常与可能出现类似于肿瘤的与治疗相关的影像学改变相混淆。许多先进的成像技术可以帮助克服这些限制，并越来越多地加入到中枢神经系统肿瘤患者的标准成像中。
弥散加权成像（DWI）通常包括在评估脑部中枢神经系统肿瘤的标准MRI协议中。弥散限制与肿瘤细胞数量有关，是诊断如淋巴瘤等富细胞性肿瘤的一个有用特征。对于低级别胶质瘤(WHO II/III级)，DWI计算的表观扩散系数(ADC)值可以区分不同的分子亚型，尽管在III级肿瘤中观察到有差异。计算出的ADC值在鉴别高级别胶质瘤患者的治疗性坏死与肿瘤方面也具有一定的准确性。在一项荟萃分析中，来自涉及204例患者的7项研究的合并ADC显示了71%的敏感性和87%的特异性。虽然ADC值为脑肿瘤的成像提供了实用价值，但在临床实践中，经常存在混淆变量，使其临床应用具有挑战性。例如，一些已知的病理过程可以改变ADC的测量值，包括梗死、蛋白分泌物或碎片，以及血液产物，这些通常与肿瘤或脑部治疗区域共存。通过对肿瘤进行分割，利用各种策略从DWI数据中提取相关信息，以表征肿瘤整个区域内弥散测量值的分布。例如，基于直方图的方法，包括从ADC测量得到的弥散峰度成像（kurtosis imaging），已被应用于评估肿瘤分级、肿瘤细胞结构（tumor cellurlarity）、预测治疗反应，以及抗血管生成治疗的总体生存率。
灌注加权成像(PWI)，包括动态敏感性对比(DSC)和动态对比增强(DCE)技术，提供肿瘤区域和周围脑组织的血管流动数据。临床上最常用的灌注测量包括一种新生血管的成像标记，脑血容量(rCBV)。灌注加权成像(PWI)应用的一个方面是将其用于区分胶质瘤和转移瘤，在荟萃分析中，其合并敏感性为90%，合并特异性为91%。虽然从动态敏感性对比(DSC) MRI获得的脑血容量(rCBV)测量与胶质瘤的组织学分级相关，但据报道，诊断的准确性范围很大，可能是由于各亚型胶质瘤的血管特征不同。动脉自旋标记是一种灌注技术，不需要静脉造影剂，可以通过区域血流的差异来区分成人胶质瘤的组织学级别。在区分放化疗诱导的假性进展与复发性胶质瘤方面，荟萃分析显示动态敏感性对比(DSC)-灌注的敏感性为87%，特异性为86%，而动态对比增强(DCE)-灌注的敏感性为92%，特异性为85%。在新诊断和复发的胶质母细胞瘤III期临床试验中，接受抗血管生成治疗的患者中，治疗前MRI获得的rCBV与总体生存相关，而治疗前后rCBV的变化没有显示相似的生存相关性。与弥散加权成像（DWI）一样，灌注加权成像（PWI）可以很容易地被纳入现有的MRI协议，而不需要显著增加总的扫描时间。尽管获取方法和参数有很大的差异，它通常作为一种标准方案在脑肿瘤中心执行。最近发表的共识标准化的动态敏感性对比(DSC)-MRI方案可能会提高灌注测量的重复性，并促进这种成像标志物的前瞻性验证。磁共振波谱(MRS)可以测量体内代谢产物的浓度，是早期诊断和复发时评估脑肿瘤的有用工具。肿瘤组织通常表现为细胞增殖增加，这种代谢变化可以通过MRS检测到胆碱浓度升高。这种变化通常伴随着神经组织代谢标志物NAA的降低。
基于这些标准代谢物的特异性是有限的，因为其他非肿瘤性病理，如脱髓鞘，可以显示类似的代谢结果，从而限制了其特异性。自2012年以来,已应用于测量2-羟戊二酸（hydroxyglutarate）MRS(2HG),这是在IDH1/2突变体神经胶质瘤中发现的代谢物，且其通常不在正常脑组织或1DH1/2野生型肿瘤中以高浓度出现(图2)。基于荟萃分析,2HG MRS的敏感性约为91%，特异性约为95%。需要注意的是，敏感性高度依赖于肿瘤大小，当病变大小小于2cm (8mL)时敏感性较低。假阳性结果并不常见，但在对肿瘤坏死部分的感兴趣区域进行测量时曾有报道，事实上，2HG/乳酸盐（Lactate ）+脂质比值可以解释坏死区域，从而提高诊断IDH1/2突变型胶质瘤的准确性(https://pubs.rsna.org/doi/ full/10.1148/rycan.2020190083)。
图2。图1所显示的同一患者2个病灶的单体素2HG MRS。3个病灶均出现2HG峰值升高(展示2个磁共振波谱图)。
除2-HG外，近年来已有其他中枢神经系统肿瘤代谢标志物的MRS鉴定。在1p/19q共缺失的神经胶质瘤中发现大量的胱硫氨酸（Cystathionine）。甘氨酸（Glycine）与存在对比剂的增强有关，并反映肿瘤的进袭性。在放化疗和靶向治疗后，2HG成像已被用于诊断IDH突变肿瘤的复发和评估反应。
由于在单体素数据采集过程中需要用户定义感兴趣的区域，MRS很难整合到临床工作流程中。虽然弥漫性胶质瘤的广泛肿瘤浸润和偶尔的原发部位的远处复发超出了标准化学位移成像(CSI)提供的更大的感兴趣区域，使用化学位移成像(CSI)的多体素MRS可以采集更大的大脑区域（acquisition of larger territories of brain）。最近的检查使用3D MRS采集和超分辨率后处理（super-resolution postprocessing）显示全脑2HG -MRS有很好的结果。
化学交换饱和转移(CEST)是一种基于间接质子交换与水信号增强低浓度代谢物敏感性的成像技术。CEST MRI测量已经被证明与肿瘤增殖和肿瘤微环境中的酸度有关。这种技术可以区分低级别和高级别胶质瘤，以及区分放射性坏死和肿瘤进展。在高级别胶质瘤中，CEST测量与患者总体生存期和无进展生存期相关。该方法预测肿瘤组织学分级的准确性优于或补充其他成像技术，包括PWI和DWI和波谱。对于低级别胶质瘤，CEST成像已被证明可以预测IDH1/2突变和1p19q共缺失状态。