《自然》：科学家首次发现，胸腺竟然是成功怀孕的关键，破解困扰学界数十年的免疫适应怀孕谜题丨科学大发现...

人体真的很奇妙。

谁能想到，胸骨后面的一个小小腺体，竟然潜藏着防止孕妇流产和妊娠期糖尿病的作用。

前不久，来自奥地利科学院IMBA和瑞典卡罗林斯卡学院的研究人员，在顶级期刊《自然》发表重要研究成果[1]。

他们首次发现，在妊娠期间，雌性动物产生的性激素会调节胸腺产生调节性T细胞（Treg），促进胎盘中存在更多的Treg，避免母体的免疫系统攻击胎儿，降低流产风险。

此外，性激素调节胸腺产生的Treg还会进入母体的脂肪组织，抑制炎症，预防妊娠期糖尿病的发生。

研究人员表示，他们的这个发现在一定程度上解开了“免疫系统如何适应怀孕的”这一困扰学界数十年的难题。

本研究论文首页截图

孕育生命是世间最神奇的事情之一。

胎儿作为生长在母亲体内的外来物质，究竟是如何与母体共处，尤其是如何避免了母体免疫系统攻击的？

数十年来，上面的问题一直困扰着科学家[2]。

实际上，科学家们也不是没有任何头绪。例如，科学家早就观察到，在妊娠期间胸腺会发生明显地变化[3]。然而，这种变化背后的分子机制，以及对妊娠的重要性，目前仍知之甚少。

Magdalena Paolino和Josef M. Penninger领衔的研究团队，决定解开背后谜团。

他们在查阅大量资料之后发现，在女性性激素的调控下，核因子-κB受体活化因子（RANK）及其配体RANKL等，会调节妊娠期骨重塑和哺乳期乳腺的发育[4，5]。

在胸腺中，RANK信号调节表达AIRE和CD80的髓质胸腺上皮细胞（mTECs）的成熟[6]，而这与胸腺Treg细胞的发育有关[7]。

因此，他们推测：妊娠期间性激素的水平的变化，通过RANK促进胸腺形成Treg细胞，调节妊娠期间的免疫适应性。

Magdalena Paolino: Ragnar Söderberg Foundation

为了验证他们的猜测，Paolino和她的同事先观察了Rank基因正常的雌性小鼠，发现Rank和AiremRNA水平在怀孕期间上调，怀孕的雌性小鼠显示出AIRE+ mTECs的数量增加。

随后，Paolino团队通过杂交的方式获得了Rank基因缺失的雌性小鼠。初步分析结果表明，处于非妊娠期的Rank基因缺失雌性小鼠，胸腺上皮细胞成熟mTECs的数量明显减少，胸腺结构、胸腺细胞或Treg细胞的发育没有受到显著的影响。

不过，mTECs中RANK表达的缺失会损害妊娠期间胸腺Treg细胞的扩张。

Treg细胞的扩张受损

进一步分析显示，是卵巢分泌的孕酮通过作用于表达RANK的mTECs，诱导胸腺Treg细胞发育。

既然如此，那么胸腺中的RANK调节Treg细胞扩张，究竟是如何影响妊娠的呢？

Paolino和她的同事首先观察到：非妊娠和妊娠中晚期的野生型雌性小鼠和Rank缺失的雌性小鼠脾脏中的Treg细胞，以及CD4+和CD8+T细胞的数量和抑制活性相似，而且妊娠期间Rank基因缺失雌性小鼠没有表现出明显的自身免疫症状。

不过，无论是在人类还是小鼠中，健康的妊娠都与胎盘中Treg细胞的积累有关[8，9]。观察小鼠胎盘中Treg细胞的数量，发现了明显的差异：来自Rank基因缺失的母鼠胎盘中Treg细胞数量显著较低，尤其是胸腺来源的Treg细胞。

RNA测序还发现，与野生型小鼠相比，Rank基因缺失的母鼠胎盘中Treg细胞表现出不同的基因表达，其中与异体移植排斥和炎症反应相关的基因显著过表达。相对应的，Rank基因缺失的母鼠胎儿损失率是野生型的3倍。

胎儿损失情况的比较

按说研究到此处已经可以结束了。因为我们已经知道，是卵巢分泌的孕酮进入胸腺，通过作用于表达RANK的mTECs，诱导胸腺Treg细胞发育，这些来自于胸腺的Treg细胞进入胎盘，抑制了母体对胎儿的免疫排斥。

不过，Paolino和她的同事观察了一下Rank基因缺失母鼠生出的小耗子鼠，有了一个让她们意外的发现：无论小耗子的性别、Rank杂合度或兄弟姐妹有几个，这些小耗子明显比Rank基因正常母鼠生出的小耗子重。

这可是人类妊娠糖尿病的标志[10]。

小耗子的体重比较

注意到这个现象之后，Paolino和她的同事迅速检测了怀孕的Rank基因缺失雌性小鼠的生化指标，发现它们的胎盘中葡萄糖水平较高，血清中血糖和胰岛素水平较高，而没有怀孕的此类小鼠没有这个现象。

那这个妊娠糖尿病现象是不是也与上面的发现有关呢？毕竟之前对雄性小鼠的研究表明，Treg细胞可以通过调节内脏白色脂肪组织（VAT）的炎症来改变葡萄糖稳态[11-13]。

巧的是，在妊娠期间，Paolino和她的同事确实只在Rank基因正常的小鼠中观察到VAT中胸腺Treg细胞的积累，而Rank基因缺失的母鼠则没有。

基于以上发现，Paolino认为Rank在胸腺上皮细胞中的失活，会导致怀孕雌性小鼠VAT中Treg细胞积累受损，葡萄糖摄取减少，并与妊娠期葡萄糖不耐受性增加和幼崽较大有关。

Josef Penninger: IMBA/Tkadletz

为了证明胸腺Treg细胞扩增与母体代谢和胎儿损失的因果关系，Paolino和她的同事又做了一个Treg移植实验。结果显示，移植来自野生型小鼠胸腺的Treg细胞之后，Rank基因缺失母鼠身上出现的不良症状都恢复了。

也就是说，恢复胎盘中胸腺来源的Treg细胞，可以防止Rank基因缺失母鼠流产、VAT炎症、妊娠葡萄糖不耐受症和巨大胎儿形成。

移植Treg细胞的效果

考虑到在人类中，妊娠期糖尿病妇女所生的孩子可能会出现长期的健康并发症，如易患葡萄糖不耐受症和肥胖症等[14，15]。Paolino和她的同事又追踪了Rank基因缺失母鼠所生后代的命运，证实此类母鼠后代也深受影响。

在研究的最后，Paolino团队在一项临床队列研究中，探索了患有妊娠糖尿病女性的Treg细胞是否也发生了改变。正如预期的那样，妊娠糖尿病妇女胎盘中的Treg细胞数量减少，无论饮食或胰岛素治疗情况如何。

这个临床数据研究也表明，胎盘中Treg细胞数量减少确实也与人类妊娠糖尿病相关。

“我们多年来的工作不仅发现妊娠激素通过RANK调控胸腺，而且发现了一个新的范式功能：胸腺不仅改变了母亲的免疫系统以允许胎儿形成，而且还控制了母亲的代谢健康，”Josef Penninger说[2]。

总的来说，Paolino和Penninger领衔的研究让我们对胸腺有了新的认知，将它与流产和妊娠期糖尿病联系起来。后续还需要更多的研究，在这项研究成果的基础上，寻找有效的干预和治疗措施。

参考文献：

[1].Paolino M, Koglgruber R, Cronin S J F, et al. RANK links thymic regulatory T cells to fetal loss and gestational diabetes in pregnancy[J]. Nature, 2020: 1-6.

[2].https://news.ki.se/new-research-highlights-the-importance-of-the-thymus-in-successful-pregnancies

[3].Persike Jr E C. Involution of thymus during pregnancy in young mice[J]. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1940, 45(1): 315-317.

[4].Sigl V, Jones L P, Penninger J M. RANKL/RANK: from bone loss to the prevention of breast cancer[J]. Open biology, 2016, 6(11): 160230.

[5].Fata J E, Kong Y Y, Li J, et al. The osteoclast differentiation factor osteoprotegerin-ligand is essential for mammary gland development[J]. Cell, 2000, 103(1): 41-50.

[6].Rossi S W, Kim M Y, Leibbrandt A, et al. RANK signals from CD4+ 3− inducer cells regulate development of Aire-expressing epithelial cells in the thymic medulla[J]. The Journal of experimental medicine, 2007, 204(6): 1267-1272.

[7].Cowan J E, Parnell S M, Nakamura K, et al. The thymic medulla is required for Foxp3+ regulatory but not conventional CD4+ thymocyte development[J]. Journal of Experimental Medicine, 2013, 210(4): 675-681.

[8].Tilburgs T, Roelen D L, van der Mast B J, et al. Evidence for a selective migration of fetus-specific CD4+ CD25bright regulatory T cells from the peripheral blood to the decidua in human pregnancy[J]. The Journal of Immunology, 2008, 180(8): 5737-5745.

[9].Aluvihare V R, Kallikourdis M, Betz A G. Regulatory T cells mediate maternal tolerance to the fetus[J]. Nature immunology, 2004, 5(3): 266-271.

[10].Kamana K C, Shakya S, Zhang H. Gestational diabetes mellitus and macrosomia: a literature review[J]. Annals of Nutrition and Metabolism, 2015, 66(Suppl. 2): 14-20.

[11].Kolodin D, van Panhuys N, Li C, et al. Antigen-and cytokine-driven accumulation of regulatory T cells in visceral adipose tissue of lean mice[J]. Cell metabolism, 2015, 21(4): 543-557.

[12].Feuerer M, Herrero L, Cipolletta D, et al. Lean, but not obese, fat is enriched for a unique population of regulatory T cells that affect metabolic parameters[J]. Nature medicine, 2009, 15(8): 930-939.

[13].Bapat S P, Suh J M, Fang S, et al. Depletion of fat-resident T reg cells prevents age-associated insulin resistance[J]. Nature, 2015, 528(7580): 137-141.

[14].Boney C M, Verma A, Tucker R, et al. Metabolic syndrome in childhood: association with birth weight, maternal obesity, and gestational diabetes mellitus[J]. Pediatrics, 2005, 115(3): e290-e296.

[15].Vohr B R, McGarvey S T, Tucker R. Effects of maternal gestational diabetes on offspring adiposity at 4-7 years of age[J]. Diabetes care, 1999, 22(8): 1284-1291.

本文作者 | BioTalker

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