干燥综合征，如何早期诊断？
干燥综合征，如何早期诊断？
2021-08-10李雪原创：柔济免疫
干燥综合征(SS)是一个主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病，又名自身免疫性外分泌腺体上皮细胞炎或自身免疫性外分泌病。临床除有唾液腺和泪腺受损功能下降而出现口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺体外其他器官的受累而出现多系统损害的症状。其血清中则有多种自身抗体和高免疫球蛋白血症。干燥综合征发病率为0.1-0.6%，女性多见，男女比例为1:9～20。任何年龄均可发病，多见于40-50岁，30岁前发病仅占10%左右。
SS辅助检查包括以下几种：
一、自身抗体
85%的SS患者ANA阳性，免疫荧光核型多为均质型或斑点型。抗SSA/Ro阳性率为60-75%，抗SSB/La阳性率为40%。除了SS，抗SSA抗体也可见于其他结缔组织病，例如系统性红斑狼疮（SLE）、特发性炎症性肌病、系统性硬化症及混合性结缔组织病（MCTD）等。抗SSA抗体识别的抗原有52kD的Ro52和60kD的Ro60两种，主要表达在细胞核，但也可表达在胞浆和胞膜。Ro52属于三结构域（TRIM）蛋白家族，是一种E3泛素连接酶，在调节固有免疫尤其是I型干扰素反应中起关键作用。另外还可以作为胞内的Fc受体与病毒抗体复合物的的Fc段结合而发挥作用。抗Ro52阳性的患者往往具有较高的疾病活动度。Ro60也称为TROVE2，和胞浆中的小RNA（hYRNA）结合介导异常RNA的清除，还可以和内源性Alu反转录元件结合调控炎症相关基因的表达。SS中抗SSA抗体可识别Ro52和Ro60，而SLE中SSA多数识别Ro60。抗SSB识别的47kD的新合成RNA聚合酶III转录相关磷酸化蛋白，目前抗SSB抗体在SS致病中作用尚不清楚。抗SSB阳性者往往同时有抗SSA抗体。国外一项针对624例患者的1173份抗SSA和/或抗SSB抗体阳性的血清标本研究发现仅13.5%为单纯抗SSB抗体阳性。一般认为抗SSB抗体阳性对于pSS的分类诊断标准无贡献价值 。除抗SSA和抗SSB抗体外，SS中存在其他自身抗体。大约一半SS患者抗核抗体(ANA)和类风湿因子(RF)阳性，但ANA和RF对诊断SS特异性不高。少数SS可有抗RNP、抗双链DNA(dsDNA)抗体、抗组蛋白、抗心磷脂、抗线粒体抗体。部分患者还有M型乙酰胆碱受体抗体，可能与腺体分泌功能减退有关。约有50%SS患者可有RF阳性。小部分（<5%）pSS患者抗着丝点抗体阳性。
二、干眼检查
泪液分泌试验(Schirmer’s Test) 主要反映泪液分泌功能，具体做法是将折叠的标准无菌滤纸条放置在下眼睑边缘外1/3和中1/3交界处。在患者的眼睛轻轻闭合的情况下，测量5分钟滤纸条润湿长度。在没有局部麻醉的情况下润湿度小于5mm表明泪液缺乏，是SS的分类标准之一。通常双侧结果相似。
泪膜破裂时间反映的是泪膜稳定性。做法是向病人结膜囊内滴入一滴荧光素钠溶液，嘱病人眨眼数次，然后向前平视，用裂隙灯（钴蓝滤光片，宽光线）扫视角膜，记录泪膜出现第一个黑斑即泪膜出现破裂时间。TBUT≤10秒为阳性，提示泪膜稳定性下降。
检查原理是结膜和角膜上皮缺损时可被染色剂和荧光素染色。应用较广的是Van Bijsterveld染色评分和SS国际临床合作联盟（SICCA）研究提出的结膜角膜染色评分（OSS）。van Bijsterveld染色评分法采用孟加拉红对结膜和角膜进行染色。Van Bijsterveld评分方法是每眼眼表分为鼻侧结膜、颞侧结膜和角膜三部分，每部分根据染色点的密度分为0-3分，单眼总分0-9分。OSS采用荧光素钠和丽丝胺绿对角膜和结膜分别染色。OSS评分方法为每眼眼表分为3部分，即鼻侧结膜、角膜和颞侧结膜。结膜按照睑裂区染色点数目进行评分：0-9个染色点为0分，10-32个为1分，33-100个为2分，大于100个为3分。角膜染色根据染色点数量、形态和分布进行评分：无染色点为0分，1-5个为1分，6-30个为2分，大于30个为3分；染色点有融合、染色点位于瞳孔区或出现丝状角膜炎则在上述染色点数量评分基础上各加1分。单眼OSS为鼻侧结膜、角膜、颞侧结膜评分之和，最高12分；双眼分别进行评分，评分结果不相加。van Bijsterveld评分≥4分或OSS评分≥5分支持SS诊断。通常的眼科检查顺序是眼前节检查、TBUT试验、荧光素角膜染色、丽丝胺绿结膜染色、Schirmer试验。
三、唾液腺检查
有未刺激的（基础）唾液流率和动态唾液流率测定两种。未刺激的唾液流率用以评估基础唾液产生，主要来自舌下腺和下颌下腺，不需要特殊设备或成像剂。做法是嘱患者将唾液一次吐出，然后将所有唾液收集到预先称重的容器中。5至15分钟后，重新称重收集瓶，并使用水的比重（1克/毫升）计算唾液的体积。在此期间≤0.1mL/分钟的表示唾液产生异常。流率测定与病人年龄、性别、用药情况及测定时间等因素有关。它随着年龄的增长而下降，与龋齿的程度呈负相关。动态唾液流率是通过咀嚼或催涎剂（例如柠檬酸或毛果芸香碱）刺激唾液分泌后测定的流率，主要来自腮腺分泌。还可以通过咀嚼预先称重的海绵，然后通过计算咀嚼前后海绵重量差异代表唾液的产生量（Saxon test）。根据健康人群数据的分析结果，在两分钟内少于2.75克唾液为阳性，该方法缺点是无法测定基础唾液流率，并且容易误吞。
腮腺造影：需要探查腮腺管口，逆行插管注入造影剂进行腮腺造影，然后进行X线射线检查。SS腮腺造影典型表现为末梢导管扩张（呈点状、球状或腔洞状），而无主导管阻塞。这种方法可以很好的显示腮腺导管，但为有创操作，有导管破裂及感染风险，急性腮腺炎发作时不应做。目前在已逐渐被经被无创的MR造影取代。
唾液腺核素动态显像：放射性标记的高锝酸盐酸钠（99mTcO4）进入血液后，被吸收到唾液腺并分泌到口腔中，然后用伽马相机拍摄左右腮腺、下颌下腺处的积聚及排泄情况，可用于判断唾液腺功能。SS诊断pSS的诊断敏感性和特异性分别为75%和78%。唾液腺核素显像在常规检测中应用并不广泛。
SS患者的腮腺MRI图像的特征为T1和T2加权序列上的腺体实质的不均匀性。典型表现为腮腺组织内弥漫分布多个不同大小的点状或结节状低信号和高信号区域，呈现“蜂窝”或“盐和胡椒”模式，认为是由脂肪浸润，纤维化，导管扩张和腮腺小叶的淋巴细胞浸润引起的。另外，通过脂肪抑制序列和增强扫描可以更好的显示导管结构。
唾液腺超声：唾液腺超声可以显示SS患者唾液腺组织相对特异的异常回声，并进行评分分级，帮助SS诊断。pSS 患者涎腺超声的成像特征如下：早期为回声的轻度不均匀性伴或不伴血流信号；中期弥漫性回声不均伴多发低回声结节（直径多小于6 mm），血流信号增多；晚期纤维化萎缩或多发结节（直径>6 mm），而血流信号随着疾病进展逐渐减少。目前常用的评分系统为Fidelix等简化评分系统， 按0-4 等级分级，0级=正常，1级=没有回声带的小低回声区，2级=回声＜ 2mm的多个低回声区条带，3 级=多个2-6mm低回声区域， 具有高回声带，4 级=多个＞6 mm 低回声区域或多重钙化，具有回声带；取最高值为最终值，≥2 分具有较好诊断价值；但应排除同样表现为不均匀回声的急性腮腺炎。
目前甚至认为唾液腺超声在SS中具有与核素扫描或唾液腺活检相当的诊断价值。国外一项103例临床疑诊SS的门诊患者研究中，发现和2016年ACR/RULAE分类标准相比，唾液腺超声诊断SS的敏感性和特异性分别为67%和94%，诊断一致性（absolute agreement）为80%。另外一项研究对104例疑似SS的患者进行了SGUS检查以评价唾液腺受累的情况。根据SS分类标准确定原发性SS患者。双侧腮腺和颌下腺的实质不均匀改变分级为0（均匀）至4分（明显均匀）。应用受试者工作特征曲线（ROC）分析不同SGUS评分方法的诊断效能。比较依据SGUS评分分组的患者临床和血清学特征。多变量线性回归分析评价SGUS和SS这些特征的相关性。结果发现：不同的评分方法中，四个唾液腺评分的总和（范围0-16）具有最好的诊断效能，区分原发性SS和非SS性Sicca的敏感性为77.3%，特异性为87.5％（阈值，7）。SGUS评分与唇腺活检病灶评分（β= 0.240，P = 0.033）和抗Ro/SSA抗体阳性（β= 0.283，P = 0.016）正相关，与非刺激性唾液流率负相关（β= -0.298，P = 0.011），提示唾液腺超声表现与小涎腺组织病理学、SS血清学和唾液腺功能相关。在最近的队列研究中系统受累患者的涎腺受累更为严重，SGU 评分异常的患者具有较高的抗Ro/SSA 和/或抗La/SSB 阳性率、ANA 阳性率、RF 阳性率和高球蛋白血症，高SGU 评分对中/高度的ESSDAI和SSDAI 具有较高的预测价值。Theander E1等学者研究发现唾液腺超声检查异常的患者大多有典型的症状和多系统损害，同时存在高疾病活动度，且更容易发展为淋巴瘤，如唾液腺肿胀，唾液腺活检提示淋巴细胞生发中心样结节和CD4+ 的T淋巴细胞，因此唾液腺超声评分系统对原发性干燥综合征患者腺体病变检出率特异性较高，对患者病变严重程度或患淋巴瘤风险的预测具有绝对的优势。
唾液腺超声对患者治疗前后病情变化的评估。Jousse-Joulin等评估了28例原发性干燥综合征患者接受利妥昔单抗治疗后唾液腺内部回声的变化，分别在第一次注射安慰剂或利妥昔单抗前及治疗6个月后对唾液腺进行超声检查，使用半定量评分法，减少≥1分即为有改善。结果表明在接受利妥昔单抗和安慰剂治疗后分别有50%和7%的患者腮腺实质回声有改善，与治疗前比较差异均有统计学意义（均P<0.05）；36%和7%的患者颌下腺实质回声亦有改善，但差异无统计学意义。Fisher等比较了利妥昔单抗与安慰剂对原发性干燥综合征的影响，分别在治疗前及治疗后第16周和第48周对腺体回声、同质性、受累腺体和低回声病灶大小进行评分，结果表明利妥昔单抗与安慰剂治疗后唾液腺后缘可见度有显著改善，而其他指标未见明显改善。然而被认为是原发性干燥综合征标志的腺体内低回声病灶在绝大多数患者中未见明显变化，目前对这一结果有多种不同说法，通过超声测量的低回声病灶的相应组织病理学损伤仍然未知，可能是炎症、损伤或两者同时存在，结合超声、MRI和组织病理学可能更好地区分超声可逆与不可逆发现。
因此，超声检查未来可能会获得更广泛的认可并作为SS的诊断工具，替代昂贵的MRI检查。然而唾液腺超声检查对检查人员要求较高，需要经过专业和系统的培训。另外，超声引导下的细针穿刺活检对于评估唾液腺肿物及不对称腺体肿大的性质，排除淋巴瘤和其他肿瘤性疾病也有重要的价值。
唇腺活检长期以来都被认为是诊断SS的金标准。实际临床工作中，往往是在详尽的临床及实验室评估后还不能确定SS诊断时考虑活检。其适应症包括：（1）疑诊SS患者的确诊。尤其是缺乏其他自身免疫表现时。（2）排除其他可以引起唾液腺功能低下及双侧唾液腺肿大的疾病。活检组织应包含至少4个腺体小叶以便评估。SS病理特征为局 灶性淋巴细胞性唾液腺炎。至少50个淋巴细胞紧密的成簇聚集称为一个灶（淋巴灶通常位于导管周围，与正常的粘液腺泡相邻，而不是在纤维化或导管扩张区域）。4mm2腺体切面积中的淋巴细胞灶的数量被称为“灶性评分（指数）”，可用于组织损伤的半定量评分。通过计算整个切片组织的面积和淋巴灶的数目计算得出每4mm2腺体面积中的淋巴灶数目，即灶性指数。灶性指数≥1为阳性，是SS组织病理诊断标准。值得注意的是，腺体萎缩、间质纤维化、散在（非灶性）淋巴细胞浸润等病理特征在老年人中普遍存在。仅仅具有这些病理改变常为非特异性慢性唾液腺炎或硬化性慢性唾液腺炎。SS患者唾液腺组织中也可出现部分或全部上述病理特征，但通常认为和老龄有关而非免疫介导的炎症。另外，正常唾液腺中可见浆细胞和散在的T淋巴细胞，属于正常的粘膜免疫系统。SS患者唇腺早期病变不太严重时以CD4+T细胞中占优势，而B细胞在更晚期的病变中占优势。大约20％的SS患者唾液腺可见生发中心样结构。有研究发现异位生发中心样结构是发生恶性淋巴瘤的预测因子。
在上述辅助检查中，唇腺活检是诊断SS的金标准，但部分病人不接受。自身抗体是检测是最简单的，需要注意的是抗SSB抗体阳性对于pSS的分类诊断标准是无贡献价值。值得一提的唾液腺超声检查未来可能会获得更广泛的认可并作为SS的诊断工具。
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