CSCO 2017 | 《肺常零距离》访谈胡毅教授实录：肺癌治疗前线讯息
肺腾访谈
教授简介
胡毅
北京301医院主任医师，教授，博士生导师，解放军总医院肿瘤内一科科室主任。 开创了肿瘤专科监护室。承担多项国家自然科学基金项目、863科技计划项目，多次获得省部级奖励。
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内容概况
2017csco学术年会-《肺常零距离》访谈采访胡毅教授实录，今天的主题是肺癌治疗前线讯息。事不宜迟，就让我们快来看看这次专访都聊了哪些内容吧！（温馨提示：此篇文章干货较多，请耐心阅读，读后您一定会受益匪浅！）
以下为医生观点，具体治疗方案请务必咨询有经验的医生！
热点问题
问题一
主持人：肺癌是目前进展最多、最快的治疗领域之一，新药和临床试验层出不穷。九月初在西班牙马德里举行的ESMO大会上，也是这两天的CSCO会议中，都有许多关于肺癌领域治疗最前沿的学术信息，胡毅教授您能否与我们分享一下最新肺癌领域治疗的进展有哪些？
胡毅：其实肺癌研究的进展每年都是层出不穷的，新的研究进展就像你刚刚说的带兵打战，没有新的武器，没有装备，凭着勇气去亮剑是打不赢敌人的。现在在肺癌的治疗上新的研究不断的问世，给我们病人们，医生们都带来很好的消息。
今年ESMO在马德里开的会议上，我们也可以看到不同的临床研究、有关免疫治疗的研究，又给我们在治疗上带来新的突破。包括我们在大会开幕式随后，有关于免疫治疗更新的一些。回顾性的一些研究，实际上也都对我们前期的一些研究有很好的分析。对我们临床上给我们医生和病人很多建议和内容。实际上今年ESMO我们还是觉得获益很多，其中在肺癌领域的重磅研究应该是像FLAURA、PACIFIC的临床研究。
问题二
主持人：我想问一下您刚刚提到的FLAURA研究显示第三代药物与第一代药物相比，有得到哪些结论？和一代相比有哪些突出的优势？
胡毅：之前我们就预料到新一代的奥希替尼这个会在今年的临床研究中公布结果，是也在意料之中，是一个完胜的结果，相比于一代的靶向药可谓是江山代有人才出。
研究成果显示出无论在治疗上，还是反应率，还是给病人带来长生存期的获益，以及不良反应上，都占据优势。PFS接近19个月对比之前的10.2个月是一个十分明显的优势，而且从成熟度25%的结果来看，我们看到生存曲线对将来的OS也有延长的趋势。包括我们看到的生存曲线在很早就拉开了，这个拉开的情况更加能够提示我们更早使用这个药物可以使病人更早的获益。总的情况来看，三代的奥希替尼未来在临床上的一线治疗，我们一线的医生十分看好它的前景的。
PFS 18.9 v.s.10.2个月
无论患者是否存在脑转移，都可以降低一半以上的疾病进展及死亡风险
在25%成熟度的情况下，可初步观察到两条OS曲线有分开的趋势。初步观察到具有临床意义的总生存获益
显著延缓脑转移的发生时间，并对脑转移患者有更好的疗效
有望成为EGFR 突变阳性肺癌一线治疗新标准
问题三
主持人：三代靶向药目前的数据是完胜了一代靶向药，但是患者他考虑的情况是会比较实际一点，他们有考虑这样一个问题：目前三代药物的数据仅仅约等于1+3代的PFS数据，这样的话从经济角度考虑，是否1+3，甚至2+3的选择性价比更高？对此您是怎么看的？
胡毅：其实这个问题不光是病人的问题，好多医生也在考虑这个问题。其实在FLAURA研究尚未公布之前，很多医生也在讨论这个问题，从以往的数据来看，可能我们奥希替尼带来病人的生存PFS的时间似乎和我们一代的然后在续惯，然后再用三代的是差不多的时间，那是我们没有做过横向的（头对头的）对比，是拿以前的数据作比较看出这样一个趋势。
但事实上，临床的研究都是按照严格设定的人群中来的，在真实的世界中，在我们患者的治疗人群中，变数就很大了。比如说在一代治疗失败以后，我们病人出现各种状况，我们还能不能继续使用三代？因为三代的奥希替尼更多的是要出现T790M突变的这样的一个患者可能效果会更好，当然我们还有一些其他旁路突变的病人。在临床上，还会出现一些其他的变数，或我们的病人在出现严重的治疗失败以后的身体状况，她可能连三代药治疗的机会都没有，所以在临床上，我认为奥希替尼也好，包括三代的ALK抑制剂也好，最好的武器，我们应该拿起来最早用，如果我们含蓄的，有保留的使用药物，有可能会让病人失去后面在用这个药的机会。
其实非常遗憾。如果病人有新的药物出现以后，无论从不良反应还是疾病控制率获得很好的有深度缓解的药物，我们就最早的拿起来给他使用。能够迅速缓解病人的症状，来改善未来有变数的这种情况，实际上是非常重要的，而且每一代的药物都在不断的研发，三代药物之后，四代的五代的也都在研发中，三代药物给病人争取更长的生存期以后，我们还有可能继续用到4代、5代药物。所以从治疗策略来说，把更好的药物放在一线来用，也是对病非常有益的。
问题四
主持人：胡教授讲的是非常精彩，这里我给大家总结一下，就是说胡教授认为如果有条件，在抗癌的治疗中，首站用三代，就像一些勇猛的战士说，首站用我，用我必胜，如果说用一代加3代，中间可能会产生一些变数，就是中途可能会产生一些不好的事情，在数据方面呢，因为我们现在做的是回顾性的分析，比如因为中途换帅产生一些不好的效果，这样的患者可能都没有入选到数据上面来，就是你不要看现在用1代加三代的实验数据似乎跟首用三代的数据相差不大，但是我也是非常同意刚刚胡教授跟我们讲解的，如果有条件，首站还是用三代似乎胜算会更大。那么接下来，我们还想继续请教胡教授，除了刚刚的FLAURA研究您提到的另外一个PACIFIC 研究，您能简要介绍一下，这个研究主要针对的患者，以及研究结果的重要意义么？
胡毅：PACIFIC 研究实际上跟以往的免疫治疗跟选择病人的还是有所区别的，他是针对那些不能手术的，局部晚期的肺癌患者。
通过前期的标准的放化疗之后，我们用这个新的PDL1单抗，用我们阿斯利康的Durvalumab维持使用，我们可以看到安慰剂比较，我们延长了11.2个月的生存疾病控制的时间，那样比起以往在放化疗之后的病人只有5-6个月的疾病缓解时间，但是用这个新的免疫治疗药物以后，我们是病人的疾病缓解时间延缓到16.8个月。那样的话，我们之后的治疗策略，就可能对以后三期不可手术的病人的就采取放化疗以后，用免疫治疗进行维持，这是一个非常不错的策略，无论从治疗风险性还是从患者长期获益上来看，都是一个非常不错的消息，而且从我们在临床上也是经常考虑这样一个方式。
同时，在接受放化疗以后，使我们的肿瘤免疫抗原得到一个很好的释放，然后再进行免疫治疗。在肿瘤负荷较小的情况下，使用免疫治疗也是一个非常好的策略。临床试验也验证了这样一个结果。所以这样的临床试验出台的这样的一个令人振奋的消息，实际上对未来临床的指导意义是非常大的。
患者人群：无法进行手术切除的局部晚期肺癌患者。这部分患者目前的标准治疗手段是同步放化疗，之后进行密切随访。
使用 Imfinzi（Durvalumab）进行巩固治疗的患者与安慰剂组相比，PFS 改善超过 11 个月。在预设的所有亚组（包括 PD-L1 表达状态）中，均观察到 Imfinzi 组 PFS 获益。此外，使用 Imfinzi 的患者与使用安慰剂的患者相比，发生肿瘤转移的风险显著降低。
Imfinzi 是首个在III 期NSCLC 患者中证明PFS 获益的免疫肿瘤产品。
重要意义：显著提高III 期NSCLC患者的PFS, 延迟肿瘤转移III期肺癌病人复发甚至治愈。在目前标准治疗下，在接受含铂类化疗药的同步放化疗后，尚未发生疾病进展的患者，一般在5、6个月之后病情会出现恶化。若这些患者接受PD-L1抗体Imfinzi（durvalumab）作为巩固治疗，无疾病进展生存（PFS）可以达到16.8个月,远处转移的几率显著降低，因此Imfinzi有可能成为III期NSCLC 患者的标准治疗。
问题五
主持人：胡教授有跟我们提到，PACIFIC 研究得到的免疫治疗的数据还是不错的，同样，在不同的免疫治疗之中，PACIFIC研究在设计和定位上有哪些不同之处？
胡毅：就像我刚刚说的，选择人群是有所区别的，在以往的免疫治疗的试验中，选择的病人都是四期的病人。我们来进行评估的，联合化疗药物或者是单用，PACIFIC研究是针对三期的不能手术的病人，我们是在放化疗之后，来应用免疫治疗，作为维持治疗来进行使用，相比起以往的入选人群还是有明显的区别的。
而且我们也能看这样一个治疗策略跟以往的研究设计也是有区别的。以往我们并没有把标准治疗放在之前，而是我们和标准治疗联合，或者我们这个药单用，与标准治疗进行比较。而我们现在把免疫治疗放在之前进行应用的话，从免疫学规律来看，也是非常合理的。一是通过前期的治疗，可以更好降低肿瘤的负荷；二是让抗原得到更好的释放。无论从研究设计，还是从治疗理念上，也都跟前期免疫治疗的研究有所区别。
答患者问
问题一
主持人：胡教授也跟我们讲了，PACIFIC研究不单单是一个药物疗效的研究，它也是策略上很大的改变。也提示了我们免疫治疗在未来治疗里面，可能会走在更前面，也会带来更大的效果。刚才以上环节都是针对一些热点问题，向胡教授的饿请教。现在有收集了一些患者平台提出的问题，想请教胡教授。
第一个问题：靶向药有效的情况下出现脑部进展，机制大概怎样，要采取什么措施，要换药吗？或者说这个时候直接换免疫治疗的药物怎样？
胡毅：首先要了解靶向药指的是肺癌吧？肺癌病人是这样的，我们在使用靶向药治疗过程中，有部分病人会出现脑转移的情况。
就是在以往没有，在使用过程中出现了脑转移，在临床应用上，是并不改变靶向药的治疗策略，我们继续用。在传统的概念上，血脑屏障是一个问题。但事实上对于血脑屏障的讨论，成为一个永恒的话题在讨论。到底血脑屏障存在不存在。但临床上确实存在，靶向药物使用期间，看内脏、躯干的病灶控制还不错，但是出现脑转移的情况。这种情况如果单纯仅仅只有脑转移，头部这个病变进展的话，那我们还是觉得靶向药不去更换它。
然后我们可以采用局部放疗的手段，来控制脑转移的情况。在这种情况下呢，我们也依然能够使病人还能够从靶向药中获得好处。但是这种好处呢，其实时间并不长。
从临床观察的情况来看，随着脑转移出现以后，时间三个月左右，可能其他内脏转移也会出现。但是对于靶向药的使用，我们还是尽可能的把它的作用放大化。毕竟没有那么多不断更新的武器，一个靶向药我们尽量让它能够给病人的生存、疾病控制带来最大的好处。
主持人：胡教授跟我们讲解的非常详细。我们知道胡教授在免疫治疗方面研究成果也是非常丰硕的。我想把这个问题再问深一点，胡教授您觉得如果出现脑转移后，更换免疫治疗会不会对脑转移有比较好的作用？
胡毅：通常是这样，一般之前用靶向药，显然是存在驱动基因突变。对于肺癌的这个治疗领域中，有驱动基因的病人，相对来说不太容易从免疫治疗中获得好处。所以一般如果是想要考虑免疫治疗策略上转换，我们一般会再次检测。二代的测序技术更新，我们从检测的结果看到，没有驱动基因再次存在。比如说我们有其他的旁路的突变情况增多，肿瘤突变负荷也增多的情况下，以往的单一的驱动不存在了，这时候可能会考虑使用免疫治疗的药物。否则的话，不会对有驱动基因存在的病人来应用免疫治疗药物。从今年的一些结果来看，就是伴有EGFR突变的病人，有可能在使用免疫治疗药物的时候，还会出现超进展的情况。尽管发生率不高，但是这种风险我们之前还是要预估的。
问题二
主持人：免疫治疗虽好，但是对有驱动基因突变的患者，效果可能不一定特别理想。甚至有可能会出现超负荷进展。但是胡教授也提到了，我们不要放弃，跟前面提到的一样，我们甚至有时可以做一些二代、第二次活检。如果驱动基因消失了，出现旁路激活，出现肿瘤变异符合比较好，这时候也可以在保证安全的情况下，去尝试免疫治疗。
第二个问题是这样的。有患者提出，想了解一下咱们靶向可以做基因检测，免疫治疗之前，有哪些检测可以预测？如果标记物提示比较敏感，能不能一线就用免疫治疗？
胡毅：现在我们从两年的临床研究的结果来看，我们知道在KEYNOTE-024临床研究看到PD-L1高表达（超50%）的病人，一线使用免疫治疗，就能给病人带来非常好的获益。相对于标准的化疗来看，这种获益是占据绝对的优势。所以说对于肺癌的病人，我们想PD-L1的这种表达情况，还是一个很好的标记物。
当然了，包括其他瘤种，我们不断在挖掘的免疫治疗生物标记物过程中间，我们看到PD-L1的表达状况，并不能是一个非常完美的生物标记物。但是在肺癌中间，至少我们是可以拿来使用，包括现在我们基础和临床研究不断进展，我们看到还有一些可能其他的，比如肿瘤突变负荷，包括新抗原的研究。在临床上，就像消化道肿瘤错配修复基因的情况，都可以作为潜在的生物标记物。但是对于肺癌病人来说，目前来看PD-L1表达，还是一个非常重要的，在临床实践中间的，对治疗还是有一定指导意义。
问题三
主持人：现在比较成熟可以检测PD-L1.但是PD-L1也不是所有，具体还是要根据实际情况来决定如何治疗。
下一个问题是，有患者提出，免疫治疗挺好，靶向治疗也不错，那我条件好，把免疫治疗和靶向治疗结合起来一起用？
胡毅：存在有过类似的临床研究，比如说 EGFR 突变的情况下，我们把靶向药和免疫治疗拿在一起来使用。尽管样本数不多，我们也确实看到，病人有PFS缓解率提高的情况，但是不良反应是明显增加了。事实上，在肺癌中间，这类研究进展（免疫和靶向同时进行），更多在肾癌、黑色素瘤中确实是获得明显不错的好处。
但是在肺癌治疗中间，我个人觉得这两种结合还是要非常谨慎。一要谨慎可能带来的间质性肺炎的的毒性增加，二来从本身策略来看，如果我们使用靶向药物，必然是存在驱动基因突变的这样药物，而这类病人相对来说，我们无论从临床研究的结果，还是从实践的结果，其实并不太容易从免疫治疗中获得好处。其实这样的组合在肺癌中间，并不是一套完美的组合拳。所以我个人觉得，可以单用。如果免疫治疗要使用的话，还是应该检测为先。
问题四
主持人：下一个问题是，有患者提出，PD-1免疫治疗药物虽然很好，但是在国内买不到。咱们胡教授这边，是否有临床试验。
胡毅：临床试验不少。目前有关PD-1/PD-L1单抗，国内国外的研究，在301医院我们科都有。有一线、二线的，也有包括辅助治疗的，罗氏的阿泰勒单抗也都在进行中间。我们非常欢迎患者来301医院进行筛选。
主持人：这些在咱们医院网站可以查到吗？
胡毅：都可以查到。
问题五
主持人：买不到药不用担心，关注胡教授科室开展临床试验，国际上有的实验，我们这里都有。
下一个问题是现场提出来的，小细胞肺癌可以用 PD-1吗？小细胞肺癌做的免疫治疗前的检测，和非小细胞肺癌有什么区别？
胡毅：小细胞肺癌一线是不太考虑免疫治疗的。我们知道小细胞肺癌的标准化疗效果是非常好的。但在一线之后的维持治疗或者二线的治疗中间，我们确实可以考虑免疫治疗。一线治疗获得缓解的病人，这个维持治疗还有临床研究在进行，就是免疫单抗。
对于一线治疗治疗失败后二线的病人，我们也有临床研究，同时我们在治疗上还有一些病人，尽管国内没有药，从国外买来药，也在我们科里使用。我们看到，从二线后的病人中，从免疫治疗中，相比起化疗来说，效果还是不错的。除了单用 PD-1单抗，还有 CTLA-4单抗联合来使用的，给不少一线失败后、状况较差、对化疗拒绝的病人，我们使用免疫治疗，使病人获得非常不错的效果，某些程度上是一个小小的奇迹。而且也会获得一个比较长的疾病的缓解时间。
其实我们也看到，对于小细胞肺癌来说，他跟非小肺癌也有一些共同之处。就是二线以后，我们对于PD-L1的检测，并不是作为使用药物的关卡，二线以后无论PD-L1表达情况如何，小细胞肺癌病人都有可能从治疗中获得好处。当然了，表达更高的病人，获得缓解的机会、深度也会更大一些。
主持人：胡教授跟我们提到，免疫治疗在小细胞治疗内，有不错的治疗效果。同时不要受限于PD-L1的表达，只要你敢于亮剑，还是有机会赢得胜机的。胡教授也提到，免疫治疗不仅仅是限制于PDL-1的，还有一些其他的药物。
因为时间限制，今天的访谈只能到这里。再次感谢胡教授给我们带来非常精彩的内容。
胡毅：谢谢！