肺腺癌晚期，多线化疗全耐药，怎么办？患者真实案例为您解答
治疗中遇到这样那样的问题，不知所措，下一步该怎么办？
你是否也遇到过类似的情况？
这里，通过真实案例分享，或许可以帮助你找到解决之法并了解你和他/她在治疗中的差异。
本次肺腾邀请到了复旦大学肿瘤附属医院的胡志皇医生为大家带来一次患者真实案例分析，希望帮助大家解答一些治疗中的疑惑，也希望大家能从中找到属于您的治疗方向。
胡志皇医生
嘉宾简介：
医学博士
复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科主治医师
主要经历：
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员、中国抗癌协会临床肿瘤化疗专委会委员等
先后学习或工作于武汉大学、中山大学、美国MD安德森癌症中心、复旦大学附属肿瘤医院
从事胸部肿瘤（肺癌、食管癌）的化疗、靶向治疗、免疫治疗等内科治疗与研究
在化疗相关呕吐（CINV）、靶向药物新药研究等领域具有较丰富的工作基础
病友情况：
（图一）
图一可见，患者无吸烟史，但家庭中可能存在其他吸烟的家庭成员，所以患者是处在一个二手烟的环境。
2017年9月，患者被确诊为肺腺癌，此前曾出现过持续半个月的咳嗽，由T1bN3M1可知，患者存在明显的淋巴结转移（N3），除了肺和淋巴结转移外，患者可能还存在其他器官的转移，如胸膜、骨头、肝脏等（M1），患者提供的病史资料中未见到其他器官转移的信息，但总体而言，患者的明确诊断是晚期肺腺癌（IV期）。
对于上述T1bN3M1，诸位病友可能常常会在在病历记录中见到，首先说明一下，T指的是Topography （肿瘤局部浸润情况），分为1期-4期，患者是T1，表明患者的肿瘤不是很大，资料提示是小于3公分；N指的是Node（淋巴结），主要根据淋巴结转移位置分为N1-N3，N3也就是说患者目前的淋巴结转移比较明显；M指的是Metastasis（转移），M1提示患者目前可能出现其他地方的明显转移，如胸膜、骨、肝脏、脑等。
这里反复强调T、N、M，是想告诉诸位患者，一般情况下原发肿瘤生长到一定程度就会出现转移，而出现淋巴结的转移是比较常见的，之后才会出现其他远处器官的转移，这是部分肿瘤的转移规律，尤其对肺癌这样的上皮性肿瘤来说，这种规律比较明显。
从资料中知道，患者的原发肿瘤只有3公分，不算大，而从TNM来看，患者在原发肿瘤较小时就出现了肿瘤的转移，这种情况是比较讨厌的，因为肿瘤一旦发生转移，治疗就比较棘手。
从分期（IV期）来看，患者后续主要治疗手段还是依靠药物去进行一个全身性的治疗。药物进入机体，被机体吸收到达血液，再随血液遍布全身，最终起到一个全身性的作用，而手术、放疗等局部治疗的作用往往比较局限。
（图二）
图二可见，确诊后患者很快就接受了化疗，使用的是紫杉醇+卡铂+安维汀的联合治疗方案，它属于晚期非小细胞肺癌的一个比较标准，或者说比较豪华的治疗方案，在一项研究中证实，紫杉醇+卡铂+安维汀的联合治疗的疗效比单独化疗的疗效要好很多。
其中安维汀可能比较贵，而且多药联合也需要注意治疗副作用，但总体来说，紫杉醇+卡铂+安维汀对肺腺癌患者来说是一个比较不错的治疗方案。
比较遗憾的是，在使用了两个疗程的上述方案后，患者的肿瘤出现了进展，这种情况一般不太多见。紫杉醇+卡铂+安维汀的方案对60%-70%的患者的肿瘤是可以达到一个较好的控制的，而仅仅两次化疗后就出现进展也说明这位患者的肿瘤的恶性程度比较高，耐药特征比较明显。
在这样的情况下，患者出现肿瘤的进展，在后线治疗方案的选择上就需要做出一些调整。
2017年，对晚期肺腺癌患者来说，二线治疗的选择应该不多，可选的有培美曲塞、多西他赛等，如果患者此时的身体状况较好，可能会考虑进行单药化疗。
这里注意，因为患者之前只用了两个周期的化疗，如果患者此时的身体状况特别好，这时甚至可以考虑双药联合化疗，如进行多西他赛或培美曲塞的双药联合化疗。
从患者的情况来看，从11月21日开始，她按照治疗指南推荐选择了单药多西他赛化疗的方案，但是两个疗程后，患者的肿瘤出现再次的进展，这也再次说明患者具有比较明显的耐药特征。
这里对于培美曲塞于多西他赛的选择是值得商榷的，因为与其他药物比较，培美曲塞具有不错的疗效，且多西他赛也是属于半合成类紫杉烷类药物，紫杉醇耐药后，一般多西他赛的疗效也不会太好，所以在二线治疗中，培美曲塞可能相对是一个更优的选择，但这位患者或许因为很多其他原因，最终选择了单药多西他赛进行化疗。
之后，患者进行了淋巴结穿刺，又因为咳嗽、出现胸腔积液等进一步检查发现有明显的肺部炎症，而在抗炎治疗后，患者的病情也有了比较明显的缓解。
此时，综合患者的治疗，可以说一线、二线治疗进展后，患者能够选择的治疗方案已经比较局限了，按照标准的指南，一线和二线方案的治疗证据比较充足，也能够给患者带来比较明显的生存获益，但还没有足够的证据证明患者能从三线治疗得到的获益，所以三线治疗该怎么选，对患者来说是一个比较大的考验。
（图三）
患者之前的治疗比较局限，但其实对于非吸烟的年轻女性患者，需要强调的是要进行基因检测明确是否存在基因突变。从患者的基因检测结果中可以看到，患者存在明确的RET基因融合（图三）。
那为什么已经有明确的驱动基因，患者前期还是仅局限于化疗？这里的原因想必诸位患友及家属可能也都了解，主要就是因为国内某些治疗药物的可及性，这是一个非常大的问题。
所以这里也不难理解，这位患者在经过一线、二线治疗，在几乎失去治疗选择的情况下，依旧没有办法使用到新型的治疗药物。
（图四）
那后续该怎么办？可以看到，在2018年2月份，患者入组了一个临床试验。不得不说，临床试验对很多患者来说其实是一个非常值得尝试的机会，尤其是对于一线、二线耐药而又没有很好的三线治疗选择的患者，参加临床试验是非常值得考虑和鼓励的。
现在，这位患者选择参加的临床试验中的新药已经在我国上市了，但当时患者入组临床研究后，肿瘤却出现了快速的进展，也因此很快就退出了该临床试验，这对于患者可以说又是一个打击。
（图五）
三线治疗的尝试失败后，患者最终选择了培美+顺铂+安维汀的联合化疗作为她的四线治疗方案（图五），从后续的状态看，这一方案的治疗效果非常不错，患者的肿瘤病灶有明显的缩小，但与此，这一方案也对患者产生了比较大的治疗副作用，因为这一方案中的顺铂，有较大的胃肠道毒性，也因此，使用这一方案进行了六次化疗后，患者去除了顺铂，改用培美曲塞单药联合安维汀进行治疗。
截至目前，患者依然在使用这个治疗方案进行疾病控制，从患者反馈中也可以看到，这一方案很好地控制了患者的病情，也让患者有一个比较明显的生存获益，时间长达一年。
根据临床治疗经验，总体来说，培美曲塞还是一个比较不错的选择，只要患者后续肿瘤控制情况良好，除非出现无法耐受或者肿瘤进展的情况，建议患者还是继续目前的治疗方案。
以上就是患者治疗的基本情况及一些简单的点评，总结来说：
一线治疗：紫杉醇+卡铂+安淮汀，2个疗程，肿瘤进展
二线治疗：多西他赛，2个疗程，肿瘤进展
三线治疗： PD1抗体SHR-1210试验组，用药4次，快速进展
四线治疗：培美+顺铂+安淮汀，用药1年余，肿瘤控制良好，目前仍在用药控制
可以看到除了培美曲塞的使用可能稍微晚一点点，患者的一线、二线、三线治疗方案都非常规范，也属于国际、国内治疗指南中推荐级别较高治疗方案。
也可以看到，这位患者其实对很多药物的反应都非常差，基本呈现出一个持续的一线、二线、三线持续耐药进展，但好在最后培美曲塞+安维汀的治疗方案对患者病情有了比较好的控制，从时间看，控制的也算是非常理想。
这里，也有一个需要广大患者注意的地方，因为近来免疫治疗受到了非常多人的关注，很多患者，包括RET基因融合阳性的患者对PD1也抱了非常大的期望，但从这个病例中也可以看到，免疫抑制剂对于患者的治疗不仅没有效果，反而会导致了患者肿瘤出现快速进展，这也提醒我们的患者，在选择免疫治疗时应慎重再慎重。
另外，这位RET基因融合阳性患者直到四线治疗都没有机会用到RET靶向药，这是很多患者目前共同面临的困境，其实这也是肺腾助手或者很多其它平台把大家连接在一起的原因，就是希望通过大家的努力，通过大家的发声，争取尽快地把RET突变新药或新药临床引进中国。
在国外，RET靶向药其实已经上市很久了，但此前很多患有并不了解患友凝聚的意义，所以很多患者到今天都还不能用上RET新药，不能合法合规地接受RET靶向药物治疗，而有些在国外的患友，其实很早就有机会用到RET新药了，对国内患者来说，这一点也是非常遗憾的。
最后，对于这位分享案例的患友，也有两个期待，第一就是希望她目前的治疗疗效能够更持久并且能有很好地生活质量的提升。通常，治疗的持续时间越长，治疗的有效性就越大，而因为持续时间越长，我国能引进的药物就越多，药物的优化等工作也就能做得越来越好，患者将来接受新的靶向药的机会也就越多。
第二就是期待我们诸位患友的努力能有一个非常好的回报，通过患友凝聚，通过患友发声，能够尽快地将国外很好的药物或临床试验引进国内。希望未来的某一天，在患者发生了疾病进展的时候，可以用上通过诸位患友努力而争取到的在国内上市的新药或新药临床。
感谢胡志皇医生带来的精彩解析，也希望诸位病友能从中获得一些治疗经验解答。
对于目前RET突变患者无法用上更多国外新药或新药临床的情况，肺腾目前也在积极凝聚众多患友力量，希望能够通过患友发声，让政府、药厂、机构看到、听到患者诉求，进而加快推进新药或临床进入中国。
所以这里，如果您是RET突变患者或您身边有RET突变患者，请将这个消息告知，并扫码填写下方“RET突变真实世界研究”登记表，一起加入到促进新药及临床引进的行动中来！