免疫治疗出现副作用疗效更好？但这个副作用会要命！

先前的一些回顾性研究显示接受免疫治疗时出现免疫相关不良反应的患者疗效更好，生存期更长。

但最近美国一流的约翰.霍普金斯医院的一项回顾性研究却显示：接受免疫治疗后出现肺炎的非小细胞肺癌患者死亡风险是未发生肺炎的患者的2.7倍。

接受免疫治疗的患者

19%出现免疫相关肺炎

研究纳入204例非小细胞肺癌患者资料，他们在2007年1月1日至2017年7月31日期间在约翰.霍普金斯医院确诊晚期非小细胞肺癌并接受免疫治疗。

患者接受的免疫治疗包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗以及其他免疫治疗，此外还有免疫联合治疗。

由于免疫相关肺炎表现很复杂，不易确诊，约翰.霍普金斯医院组建了专门的免疫不良反应团队。

该团队使用所有标准临床方法（病史、物理检查，肺功能检查，脉搏血氧仪，放射影像学，细菌和病毒培养）来确诊免疫相关肺炎。

当患者出现有症状的免疫相关肺炎（2级或更高等级），患者将停止免疫治疗并接受高剂量类固醇治疗。

研究结果显示接受免疫治疗的患者19%出现了免疫相关肺炎，肺炎出现的中位时间为免疫治疗开始后的6.3个月，患者出现肺炎的风险在免疫治疗开始后1年达到顶峰，之后缓慢下降。

免疫治疗后出现肺炎的患者死亡风险是没有肺炎患者的2.7倍。多因素分析显示鳞癌患者更容易出现免疫相关肺炎，但免疫相关肺炎与死亡的相关性只在腺癌患者中出现。

上图为死亡风险曲线图，绿色阴影部分为未发生免疫相关肺炎患者，黄色阴影部分为出现免疫相关肺炎患者。

可见腺癌患者（Adenocarcinoma）中两部分阴影明显分开，代表死亡风险差异明显，而鳞癌（Squamous）患者中两部分阴影重合，代表死亡风险差异不明显。

免疫相关肺炎风险要全程关注

过往的研究显示免疫治疗相关的副作用与生存改善相关，但约翰.霍普金斯医院的这个研究给我们敲响了警钟，不是所有的免疫治疗相关的副作用都预示着更好的疗效。

肺炎可能会更加致命，这可能是因为肺部的特殊性，肺炎导致缺氧会引起患者多器官衰竭，进而直接增加患者死亡风险。所以，临床阶段中，我们要注意三点：

1、真实世界中免疫相关肺炎发生率可能高于临床研究

以往报道的临床研究中，免疫相关肺炎的发生率在4%左右，而约翰.霍普金斯医院的研究报道的免疫相关肺炎发生率高达19%，这可能有两个原因：

一是临床研究一般挑选肺功能较好的患者，而真实世界中接受免疫治疗的患者肺功能可能更差；

二是免疫相关肺炎诊断经验不足，免疫相关肺炎的症状缺乏特异性，确诊不易。

约翰.霍普金斯医院作为美国一流医院，其免疫不良反应团队实力强大，包括了主治肿瘤科医生，两名肺科医生，一名放射科医师和两名肿瘤内科医生。而其他医院很多不具备这样充足的医疗资源，免疫相关肺炎可能误诊为其他疾病。

2、临床医生要全程监控免疫相关肺炎

由于实际上免疫相关肺炎发生率可能更高，这可能会明显影响患者的生存，尤其是有肺炎风险因素的患者，如有吸烟史，有慢性阻塞性肺炎病史，先前接受过肺部放疗，肺部手术等.

更要注意。据报道免疫相关肺炎在免疫治疗开始后9天和最迟18个月都会发病，临床医生必须在整个治疗过程中都要保持警惕。

3、患者和家属要特别留意肺炎可疑症状 

作为患者和家属要特别留意肺炎可以症状，如不明原因的咳嗽、发烧、胸闷，胸痛，呼吸困难等，出现可疑症状要及时向医生反映，尽快处理。

患者免疫治疗期间注意卫生防护，适时添减衣物以防感冒和流感，此外免疫治疗期间接种流感疫苗可能会增加免疫相关不良反应发生率，必须慎重。

参考资料：

[1]Karthik Suresh et al. Impact of Checkpoint Inhibitor Pneumonitis on Survival in NSCLC Patients Receiving Immune Checkpoint Immunotherapy.

https://doi.org/10.1016/j.jtho.2018.11.016

[2]Tri Le et al. Checkpoint Inhibitor Pneumonitis: Too Clinically Serious For Benefit?

https://doi.org/10.1016/j.jtho.2018.12.017

[3]Annual Flu Jab May Pose Greater Risk for Lung Cancer Patients Under Immunotherapy

https://www.iaslc.org/news/elcc-2017-annual-flu-jab-may-pose-greater-risk-lung-cancer-patients-under-immunotherapy