肺癌常见转移：脑转移、骨转移、胸膜转移治疗及处理建议｜直播总结（上）
11月17日，国际肺癌日的专家直播精华来啦！
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这一篇总结了由辽宁省肿瘤医院胸内三科白维君主任带来的《肺癌常见转移疾病的治疗与处理建议》。
肺癌常见转移部位有：①脑/脑膜；②肺脏；③胸膜；④肝脏；⑤骨骼；⑥肾上腺等等。
非小细胞肺癌脑转移特点：患病率高、预后差。
上图中的1-2月OS指的是发生脑转移后不治疗的情况，现在针对脑转移治疗已经有很大进展，患者的生存质量只要积极配合治疗，还是有保障的。
脑转移的治疗可以分为以下几类，包括系统性治疗：化疗、靶向治疗、免疫治疗、姑息性治疗和局部治疗（神经外科手术与、全脑放疗、立体定向放射治疗）。
外科手术
神经外科手术在NSCLC脑转移中应用有限，限制颇多：
（1）肿瘤的数量首先不能太多，一般是1-3个；
（2）肿瘤的大小，需要＞3cm；
（3）肿瘤位置：肿瘤需要浅表、非重要功能区。如果肿瘤大且在重要功能区，会对人体造成损害，一般不考虑外科手术；
（4）肿瘤组织学类型：有一些分化程度非常低的肿瘤，完全可以通过药物治疗，那手术就不是第一选择；
（5）患者是否能耐受手术：患者身体情况不能进行手术，不可强求。
综上，能不能做手术，主要取决于病理类型、肿瘤的部位和大小、病人的身体状态。
放疗
放疗在治疗脑转移中发挥着重要作用，如果没有可以用于治疗的药物，患者出现非常明显的脑转移，我们会建议患者考虑放疗。
放疗前面也说了分为两类。
一是全脑放疗（WBRT），适用于多发脑转移，中位OS仅为3.5-5.25个月。这是只进行放疗的数据，临床上会在脑转移获得控制后，对患者改变用药，进行全身的治疗，所以缓解时间是明显大于3.5-5.25个月的。提到脑放疗，副作用肯定要关注。随着脑转移患者的生存时间延长，必须要关注全脑放疗导致的神经功能损伤（短期及晚期记忆力下降，降低患者的生活质量）。当前最佳全脑放疗的剂量没有结论，常用的剂量分割方案是30Gy/2周、37.5Gy/3周和40Gy/4周，医生会根据患者的具体情况再定夺。
二是立体定向放射治疗（SRS/SRT）。
立体定向放射治疗（SRS/SRT）应用范围：
（1）无症状的单发脑转移，直径<4cm，单纯SRS是首选的初始治疗；
（2）<5个病变,也可选择SRS；
（3）如果患者在全脑放疗后又出现了脑转移，可以用立体定向放射治疗进行全脑放疗后的挽救；
（4）用于单发脑转移手术后，预防复发的辅助治疗；
（5）患者若存在以下情况，则单纯SRS相比手术是更好的选择：手术难以触及、全身转移未控制、合并其他内科疾病（高血压、糖尿病等）而不适合手术；
（6）采用伽玛刀和直线加速器进行SRS是等效的。
化疗
如果单用化疗，中位OS仅为4-8个月。多项研究显示，含铂一线化疗方案治疗NSCLC脑转移患者的疗效有限，颅内客观缓解率为23%-45%，总生存期为4-8个月。
有效率不是非常高，治疗效果有限，是因为大部分化疗药难以通过我们人体自我保护用的血脑屏障。
下图就是常见化疗药治疗脑转移的颅内客观缓解率和患者总生存期，给大家参考。
靶向药
手术、放疗、化疗，在脑转移的治疗中都有一定的作用和局限，那靶向治疗呢？
一代EGFR TKIs：ORR提高至70-80%，OS延长至12-22个月。
二代EGFR TKI：有PFS获益，无OS获益。
下图显示的合并分析研究共纳入来自LUX-Lung 3、LUX-Lung 6研究中的81例EGFR突变的NSCLC脑转移患者，旨在评估阿法替尼和化疗对脑转移患者的疗效。
三代EGFR TKI奥希替尼具有良好的血脑屏障穿透性，控制脑转移疗效显著。（APOLLO研究）
三代药除了奥希替尼，国产药也相继上市，三代靶向药大家的选择越来越多。
除了三代靶向药，抗血管生成药物也可以达到治疗脑转移的作用。TKI联合抗血管，现在的研究不少，数据也很好，很多人认为或许这是治疗脑转移的新方向。
EGFR突变阳性NSCLC脑(膜)转移TKI治疗选择：
一代ALK抑制剂克唑替尼血脑屏障透过率低，无法达到有效浓度。克唑替尼是P-gp底物，被主动外排作用排出血脑屏障。克唑替尼无法达到在颅内控制疾病所需的暴露量，使脑部的中枢神经系统成为肿瘤生长的避难所。
一代克唑替尼效果差强人意，随后的二代ALK抑制剂阿来替尼因为是非P糖蛋白底物，具有更强的入脑优势。
一代、二代药都耐药后，我们再来看看第三代。第三代ALK抑制剂劳拉替尼在单纯脑进展的肺癌患者II期研究中表现不俗。研究显示，在第12周时，颅内疾病控制率为95％，3例完全缓解，10例部分缓解，8例疾病稳定。12周后有3例患者从部分颅内缓解转为完全颅内缓解。
在第二代ALK TKI治疗后仅发生CNS（中枢神经系统）进展的患者中，劳拉替尼可诱导持久的颅内缓解。劳拉替尼对第二代ALK TKI耐药的CNS病变的疾病控制率很高。
免疫治疗
当前有脑转移治疗研究的免疫检查点抑制剂PD-1有帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、纳武利尤单抗（Nivolumab）；PD-L1有度伐利尤单抗（Durvalumab）、阿替利珠单抗（Atezolizumab）。
图：免疫检查点抑制剂治疗脑转移的机制
姑息性治疗
伴随脑转移，患者会出现一些其他症状，可以通过其他药物进行姑息性治疗。
激素：用于缓解水肿。
甘露醇：降颅压治疗，预防肿瘤带来的并发症。
甘油果糖：与甘露醇作用一致，用于降低颅压。
利尿剂：缓解水肿等脑转移带来的症状。
骨转移
诊断骨转移，可以做骨扫描。一般结果我们可以分为两类，一类是骨头不怎么疼痛，没有明显症状，骨转移也未发生在人体主要部位，比如肋骨转移，直接进行全身抗肿瘤治疗，骨转移就会随之缓解。但如果是另一类，骨转移发生在我们的脊椎这种承重骨，就需要针对骨转移部位积极治疗。
针对骨转移的一般治疗：减少活动。
全身抗肿瘤治疗：化疗、靶向治疗（EGFR、ALK、ROS1抑制剂）、免疫治疗。
姑息治疗：双膦酸盐骨保护治疗（唑来膦酸、伊班膦酸）、激素（如地塞米松减轻水肿）、B族维生素营养神经。
局部治疗：放疗、骨水泥治疗。
胸膜转移
一般治疗：吸氧、抗感染、平喘对症治疗。
全身抗肿瘤治疗：化疗、靶向治疗（EGFR、ALK、ROS1抑制剂）、免疫治疗。
出现胸水可局部行胸腔穿刺术局部灌注化疗（顺铂等）、抗血管治疗（贝伐珠单抗）、生物制剂（红色诺卡氏菌细胞壁骨架、肿瘤坏死因子等）。
肾上腺、肺、肝转移
全身抗肿瘤治疗：化疗、靶向治疗（EGFR、ALK、ROS1抑制剂）、免疫治疗。
局部治疗：手术切除、介入、放疗。
三、问答
Q
骨转移可以通过核磁确诊吗？是否需要做骨扫描，哪个检查更好呢？
A
可以通过核磁确诊。骨扫描一般是用于筛查患者是否发生了骨转移，骨扫描如果发现骨浓聚，并不能确诊骨转移，需要进一步做核磁或者CT。很多的检查，都是有互补作用，配合使用更好。
Q
脑转移和脑膜转移一样吗？脑膜转移更严重吗？脑膜转移的治疗与脑实质转移有什么区别？
A
脑转移和脑膜转移是不同的。脑转移诊断起来更加容易，不管是有症状还是没有症状，一般通过增强CT、核磁发现，但是脑膜转移，在检查中很难发现。脑膜转移确实更加严重，治疗难度也更高。脑转移的治疗前面说到，如果全身控制得好，可以通过手术、放疗解决，而脑膜转移比较弥漫，局部治疗往往派不上用场，这时候可能药物的治疗更重要。比如，如果脑膜转移患者有EGFR突变，可以选择吃三代靶向药，奥希替尼；如果患者是ALK融合，可以选择阿来替尼或者其他二代、三代的；还有我们用的不是很多，但是可以参考的脑脊液穿刺，把贝伐珠单抗打入脑脊液里。
脑转移和脑膜转移在症状上有相同也有不同，脑膜转移随着药物的增多，治疗办法还是越来越多的。