肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-21外显子
从目前的临床实践应用来看，肺癌中的主要基因变异包括：EGFR、ALK、HER2、BRAF、MET、ROS1、RET、KRAS（点击阅读）、NTRK等。今天我们分享EGFR靶点类型解析-21外显子。
肺癌丨精准医疗，针对EGFR敏感突变的靶向治疗，我们分享了EGFR敏感突变一代二代三代TKI治疗的临床研究，耐药机制，联合治疗以及辅助治疗。接下来我们将陆续回顾EGFR18外显子，19外显子，20外显子，21外显子，EGFR“遗珠”（EGFR KDD，EGFR融合），EGFR胞外域（EGFR ECD），复合突变等研究现状。
doi: 10.21037/tlcr.2016.06.04
L858R点突变是发生在EGFR第21位外显子的亮氨酸—精氨酸缺失， 是最常见的EGFR 突变类型之一，约占亚洲NSCLC患者EGFR突变总数的45%。多项研究已证实，L858R点突变为一线TKIs 的敏感突变类型。其余见19del点突变部分所述。
目前研究报道的L861位点突变包括L861Q和L861R两种。L861Q为发生在21外显子第861位氨基酸的亮氨酸—谷氨酰胺替换，发生率约占EGFR所有突变类型的2%。可单独出现，也可与其他外显子复合出现。多项研究表明，L861Q单突变的临床特性与G719X、S768I、E709X相似：对一代TKIs 相对敏感，但敏感性低于经典的敏感性19del/L858R突变，且二代TKIs对L861Q单突变患者的疗效优于一代TKIs。关于L861R点突变的临床报道较少见，Wu等和Pas等分别报道1例L861R突变的NSCLC患者，一线TKIs治疗后分别表现为PD、PR。其对一代TKIs敏感度尚无定论。
T854A点突变与L747S、D761Y点突变统称为“非T790M继发耐药突变”，是由于EGFR编码基因第2560位核苷酸的鸟嘌呤—腺嘌呤替换突变，导致位于EGFR的ATP结合区域底部的第854位氨基酸的丙氨酸—苏氨酸发生替换。Goyal等进行的分子动力学模拟分析研究显示，与野生型EGFR相比，T854A 突变的EGFR 结构稳定性降低、灵活性增加，使T854A 突变的EGFR对ATP亲和力下降。细胞实验表明，L858R+T854A这一复合突变类型与L858R+L747S、与L858R+D761Y复合耐药突变类型相比，对一代TKIs的耐药性更强且其耐药性可被阿法替尼和奥希替尼所克服，且三代TKIs奥希替尼效果更为显著。提示我们对于T854A单突变或复合突变的NSCLC患者一线使用三代不可逆性TKIs可能是较为合理的选择。
回顾既往研究，21外显子上其他少见的对一线TKIs敏感性点突变V834I、G863D、G874S、F829G、G836S、G863S、L833V+L835L组合等，不敏感性点突变有N826S、N826Y、N842S、T847I、A859T、K860E、L862V等， 敏感性未知的点突变有R831H、L838P、A839T、G857E、R836C、D837N、V843I、K846R、V851I、L858M、L861R、G863D、K846R、K852N等。
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