临床试验招募丨FGFR基因融合临床研究项目
2019ASCO e13001
成纤维细胞生长因子受体（FGFR）是一类跨膜酪氨酸激酶受体（RTK），其家族包括4个FGFR受体亚型（FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4），多达18个成纤维细胞生长因子配体。4个FGFR受体亚型在成人体内起着更重要的生理功能，包括代谢平衡、内分泌、血管生成、伤口愈合等。FGFR基因融合可使激酶区活化从而诱导多种肿瘤的形成和发展。而靶向FGFR融合基因的小分子抑制剂可明显抑制肿瘤发生。FGFR1的融合比较少见，更主要的致癌因素是过量表达。FGFR2的融合主要集中在胆管癌。FGFR3的融合主要发生在神经胶质瘤，其次是膀胱癌。FGFR4的融合则更少见。
精准医疗丨一例FGFR2 融合的胆管癌治疗路程
2017年5月，《Nat Med》杂志发表一篇重量级文章，纪念MSKCC癌症研究中心的科学家采用MSK⁃IMPACT方法，开展了一项大规模、前瞻性的临床测序究，他们对1万多名晚期癌症患者，接近300多种肿瘤进行了基因二代测序，同时收集这些患者的临床注释、病理等方面的信息，FGFR融合患者共69例。
其中FGFR1融合4例。结直肠癌2例占0.20%（2/978），融合伙伴为CLVS1-和RAB11FIP1⁃；前列腺癌1 例占0.16%（1/621），融合伙伴为ACPP⁃；非小细胞肺癌1例占0.06%（1/1 563），融合伙伴为TACC1⁃。
FGFR2 融合34例。胆管癌25例占10.46%（25/239），融合伙伴BICC1⁃为7例占28.00%（7/25），KIAA1217⁃为2例占8.00%（2/25），AHCYL1⁃、RASAL2⁃、TACC2⁃、FAM13C⁃、TFEC⁃、ROCK1⁃、NRBF2⁃、NRAP⁃、PHC1⁃、REEP3⁃、LAMC1⁃、RABGAP1L⁃、CTNNA3⁃、SHC2⁃、RAB7L1⁃和NOL4⁃各1例占4.00%（1/25）；胰腺癌3 例占0.62%（3/483），融合伙伴分别为KIAA1217⁃、VCL⁃和MYOF⁃；膀胱癌1 例占0.25%（1/405），融合伙伴为MARVELD3⁃；乳腺癌1 例占0.08%（1/1 238），融合伙伴为BET1⁃；小肠肿瘤1 例占3.03%（1/33），融合伙伴为KLRAQ1⁃；非小细胞肺癌1 例占0.06%（1/1 563），融合伙伴为KLRAQ1⁃；原发灶不明肿瘤2例，融合伙伴分别为KIF14⁃和KCNH7⁃。
FGFR3融合29 例。胶质瘤13例占2.54%（13/512），融合伙伴TACC3⁃为12例占92.31%（12/13），ST7L⁃为1例占7.69%（1/13）；膀胱癌6例占1.48%（6/405），融合伙伴TACC3⁃为4例占66.67%（4/6），JAKMIP1⁃为1例占16.67%（1/6），TNIP2⁃为1例占16.67%（1/6）；非小细胞肺癌5例占0.32%（5/1 563），融合伙伴TACC3⁃为4 例占80.00%（4/5），CXorf26⁃为1 例占20.00%（1/5）；生殖细胞肿瘤1例占0.36%（1/236），融合伙伴为TACC3⁃；子宫内膜癌1例占0.48%（1/210），融合伙伴为TACC3⁃；头颈部肿瘤1例占0.60%（1/166），融合伙伴为TACC3⁃；前列腺癌1例占0.16%（1/621），融合伙伴为C4orf48⁃；乳腺癌1例占0.08%（1/1238），融合伙伴为WHSC1⁃。
FGFR4融合2例。非小细胞肺癌1例占0.06%（1/1 563），融合伙伴为SLIT3⁃；宫颈癌1例占2.17%（1/46），融合伙伴为ZNF346⁃。
2019年Qin等在《J Thorac Oncol》报道，采用二代测序技术对26 054例非小细胞肺癌患者进行基因检测，FGFR基因融合阳性率为0.20%（52/26054）。
1例FGFR1融合，融合伙伴为BCL2⁃；
10例FGFR2 融合，融合伙伴为KIAA1598⁃（2例）、CIT⁃（2例）、LZTFL1⁃（1例）、ERC1⁃（1例）、POC1B⁃（1例）、SORBS1⁃（1例）、TP73⁃（1例）和TXLNA⁃（1例）；
39例FGFR3 融合，融合伙伴为TACC3⁃（37例）、PHLDB3⁃（1例）和WHSC1⁃（1例）；
2例FGFR4融合，融合伙伴为NSD1⁃和ANO3⁃。
Wu等对数种实体肿瘤进行基因测序，首次发现肝内胆管细胞癌中存在FGFR2 融合基因。肝内胆管细胞癌患者中FGFR2融合基因的检出率为13.6%-45.0%，已发现的融合类型有FGFR2⁃BICC1、FGFR2⁃PPHLN1、FGFR2⁃MGEA5、FGFR2⁃TACC3、AHCYL1⁃FGFR2、FGFR2⁃KIAA1217、RASAL2⁃FGFR2、TACC2⁃FGFR2、FGFR2⁃FAM13C、TFEC⁃FGFR2、FGFR2⁃ROCK1、FGFR2⁃NRBF2、FGFR2⁃NRAP、FGFR2⁃PHC1、FGFR2⁃REEP3、LAMC1⁃FGFR2、RABGAP1L⁃FGFR2、FGFR2⁃CTNNA3、FGFR2⁃SHC2、RAB7L1⁃FGFR2、FGFR2⁃NOL4、FGFR2⁃CCDC6等。
值得注意的是，FGFR2 融合基因均出现在肝内胆管细胞癌患者中，而在肝细胞肝癌及肝外胆管细胞癌中没有发现，这提示FGFR2基因融合可能是肝内胆管细胞癌特征性的遗传学改变。
神经胶质瘤FGFR3融合方面，Linzey等在1例儿童丘脑或中央型少突胶质细胞瘤中发现新型的FGFR3⁃PHGDH，至此神经胶质瘤已发现的FGFR3 融合类型有FGFR3⁃TACC3、ST7L⁃FGFR3、FGFR3⁃CAMK2A等；
膀胱癌FGFR3融合方面，Vandekerkhove等在循环肿瘤DNA揭示膀胱癌融合谱方面发现新型的FGFR3⁃ADD1，至此膀胱癌已发现的FGFR3融合类型有FGFR3⁃TACC3、JAKMIP1⁃FGFR3、TNIP2⁃FGFR3、FGFR3⁃BAIAP2L1等。
链接：
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