干货必读！降压药不良反应及处理
临床上常用的降压药有钙拮抗剂（CCB）、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）和β受体阻滞剂五大类。
这五大类药物各有特点，在临床应用中安全性都相对较好，但长期使用中也可能发生一些不良反应。
中国医学科学院阜外医院党爱民教授在2020年长城国际心脏病学会议上对这些降压药的不良反应及处理方法进行了总结。
利尿剂
临床常用利尿剂主要分为3类：
1、袢利尿剂：包括呋塞米、托拉塞米等；
2、噻嗪类：包括氢氯噻嗪、吲达帕胺、氯噻酮等；
3、保钾利尿剂：阿米洛利、氨苯蝶啶、螺内酯等。
其中，噻嗪类利尿剂最为常用；如患者肾功能不好，可以用袢利尿剂代替噻嗪类利尿剂；低钾患者可以使用保钾利尿剂，螺内酯也常用于原发性醛固酮增多症患者。
作用机制
1、通过排钠，减少细胞外液容量；
2、平滑肌细胞内Na 浓度降低，钠-钙交换机制减弱，导致细胞内Ca2 浓度降低，使血管平滑肌对缩血管物质的反应性减弱；
3、诱导动脉血管壁产生激肽等扩血管物质。
低钾血症
主要发生于身体较为虚弱、饮食过于清淡或进食较少的老年人群中，中青年人群较少出现。
钾消耗与低钾血症的程度与利尿剂的剂量直接相关，主要症状是四肢无力；高剂量利尿剂相关的低钾血症可诱发致死性心律失常、增加原发性心脏停搏的风险，特别是合并洋地黄治疗或心电不稳定的患者。即使是无症状的低钾血症也可能导致慢性残疾和死亡。
低钠血症
约30%的患者在长期服用利尿剂后会出现低血钠症状，长期服用噻嗪类药物时患者低钠血症的发生率增高5倍。
主要表现为恶心、呕吐、全身不适、眩晕、瞌睡、思维混乱、多尿或少尿甚至无尿等。影响低血钠的因素还包括年龄、体重指数及肾小球滤过率等。
及时补充氯化钾，监测血钾、钠等，维持水与电解质平衡，尤其是老年人等高危人群。利尿剂与ACEI或ARB同时使用可减少低钾血症等不良反应的发生。
较大剂量并长期使用利尿剂可能升高血糖，增加糖尿病发生风险，机制尚不清楚，可能与低血钾增加胰岛素抵抗及高胰岛素血症有关；
小剂量服用利尿剂不影响糖代谢。
补充钾，尽量避免大剂量长期使用利尿剂。
服用利尿剂后，因血容量下降，近曲小管重吸收增加，有些患者短期内血尿酸轻度升高，但小剂量长期治疗大多可恢复正常。一般不引起痛风，但原有痛风患者可能诱发痛风发作。
高尿酸血症慎用，痛风患者最好不用利尿剂。
利尿剂会直接或间接引起肾脏血流动力学改变，导致肾血流灌注量下降，肾小球滤过率下降，严重的甚至可能导致肾小管坏死。
当高血压合并中重度肾功能不全时禁用噻嗪类利尿剂，此时可用呋塞米代替。
吲达帕胺禁用于对磺胺类药物过敏者，其缓释剂不良反应较少。
螺内酯可引起男性乳腺增生、高钾血症。
应用小剂量利尿剂可避免大多数不良反应或使不良反应程度减轻。
β受体阻滞剂
按受体不同分类：
1、非选择性（β1与β2）：普萘洛尔，主要对糖脂代谢以及气管影响较大；
2、选择性（β1）：美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔，对心肌细胞影响较大；
3、兼具α受体和β受体阻滞剂：卡维地洛、拉贝洛尔，产生周围血管舒张作用。
根据药代动力学分类：
1、脂溶性：美托洛尔、普萘洛尔，主要经肝代谢，组织穿透力强，半衰期短；进入中枢神经系统，是导致该类药物中枢不良反应的主要原因之一。
2、水溶性：阿替洛尔，主要以原型从肾脏排泄，组织穿透力弱，很少通过血脑屏障。
3、水脂双溶：比索洛尔。
β受体阻滞剂会随着剂量增大，心率降低，并可发生传导阻滞，甚至心搏停止。
如果用药后出现明显的窦房传导阻滞或窦性停搏，应考虑停用或减量β受体阻滞剂。使用后若出现Ⅱ度或Ⅱ度以上的房室传导阻滞应停用。
高血压合并心率增快，首选兼有减慢心率作用的降压药β受体阻滞剂，推荐β1选择性受体阻滞剂，如美托洛尔、比索洛尔等。
非选择性的β受体阻滞剂可阻断支气管平滑肌上的β2受体，使支气管平滑肌收缩、呼吸道阻力增加，这种作用对正常人的影响较小，但对哮喘者影响较大，可能诱发甚至加重哮喘发作。
非选择性β受体阻滞剂禁用于支气管哮喘和慢性阻塞性肺气肿患者。
美托洛尔因具脂溶性，口服吸收后易透过血脑屏障。脑脊液浓度为血浆浓度的70%，可表现为明显嗜睡、厌食、抑郁等精神症状。
可改服水溶性的阿替洛尔治疗，口服吸收后脑内浓度仅为血浆浓度的20%。
由于β受体阻滞剂负性肌力的作用，可诱发心力衰竭。
β受体阻滞剂禁用于高血压心脏病并发急性左心功能不全者，换用利尿剂治疗既可降压又可缓解心力衰竭。
β受体阻滞剂可拮抗肝糖原的分解，有升高血糖的倾向；也可因周围血管收缩，骨骼肌灌注下降导致胰岛素敏感性下降。易患低血糖的糖尿病患者在应用β受体阻滞剂后，会掩盖常见的低血糖症状（除了出汗），且发生低血糖后不能很快恢复。
糖尿病患者或低血糖患者应慎用β受体阻滞剂。
使用β受体拮抗剂可使β受体的数量上调，当突然停用时，出现交感神经兴奋症状，血压迅速恢复到治疗前水平，甚至比治疗前更高，称为反跳性高血压，还可出现心动过速、心绞痛甚至心肌梗死等表现。少数患者在长期应用后停药可出现心肌耗氧量增加及血小板聚集现象，多在停药2~7天内发作。
β受体阻滞剂用于嗜铬细胞瘤患者，偶可使血压异常升高。
患者不随意停药，如发现血压反跳现象可立即复用所停药物以缓解症状，同时加用其他降压药物，待血压稳定后再逐渐停药。
停用β受体阻滞剂应逐步撤药，整个撤药过程至少2周，每2~3日剂量减半，停药前最后的剂量至少给4d。若出现症状，建议更缓慢地撤药。对于高血压合并冠心病的患者，如需停药应逐渐减量并给予适当的扩展冠状动脉治疗。
β受体阻滞剂常干扰脂蛋白代谢，非心脏选择性药物使甘油三酯水平升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平下降。普萘洛尔及阿替洛尔可轻度升高甘油三酯和降低HDL-C，而又高度受体选择性美托洛尔、比索洛尔对血脂影响很小。
心脏选择性药物，小剂量使用。
β受体阻滞剂除降低代谢率外，对肌力与血管舒缩功能均有影响，因而可引起乏力、皮肤苍白及性功能减退。
酌情减药，选用心脏选择性药物。
CCB
特点：
起效快，降压效果强，降压幅度大，疗效个体差异小，与其他类型降压药联合治疗能明显增强降压作用。
按照作用于钙离子通过的不同亚单位分为：
1、二氢吡啶类：硝苯地平
2、非二氢吡啶类：维拉帕米和地尔硫卓，有明显的负性肌力、负性传导作用。
作用机制
1、抑制Ca2 的跨膜转运，减少细胞外Ca2 进入血管平滑肌细胞内，减弱兴奋-收缩偶联，降低阻力血管的收缩反应；
2、减轻ATⅡ和α1肾上腺能受体的缩血管效应，减少肾小管钠重吸收。
二氢吡啶类CCB可与其他4类降压药联合应用，尤其适用于老年高血压、单纯收缩期高血压，及伴稳定性心绞痛、冠状动脉或颈动脉粥样硬化及周围心血管病患者。
由头部血管扩张引起。
继续服药1~2周后可减轻或消失。
2、短效CCB制剂：
易引起反射性交感活性增强，使心率加快、心肌耗氧量增加，出现心悸症状等。
应尽量使用长效制剂，以使降压平稳，持久有效，同时不良反应小，患者耐受性好，依从性高。
少数敏感人群在服用较长时间后由于动脉扩张出现踝部水肿，一般较轻微，但也有的较明显，且不易自行消退。
水肿严重且长时间不能缓解时可以换用其他降压药；如仍需使用，可加小剂量利尿剂，并且尽量抬高腿部，水肿会减轻或消退。左旋氨氯地平相比氨氯地平发生踝部水肿的不良反应概率降低。
大多发生在用药后1~2年内。
停药1~2个月可自行消退。硝苯地平的牙龈增生发生率最高，联用其他可引起牙龈增生（如环孢素）的药物时需注意。
常见不良反应包括抑制心脏收缩功能和传导功能，二度至三度房室阻滞。
心力衰竭患者禁忌使用。
CCB停药还可能发生反跳性血压升高、兴奋、焦虑等停药反应，但发生率很低。
ACEI
作用机制：
降低外周阻力，降低血压（但对心率、心排量或体液容量影响很小）。
1、抑制循环和组织ACE的活性，使血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）生成减少，使经典的肾素-血管紧张素系统（RAS）失效，消除了内源性AngⅡ最主要的血管收缩和刺激醛固酮合成作用；
2、同时抑制激肽酶使缓激肽降解减少，保留缓激肽的扩血管作用。
ACEI降压作用明确，对糖脂代谢无不良影响。限盐或加用利尿剂可增加ACEI的降压效应。具有改善胰岛素抵抗和减少尿蛋白的作用，特别适用于伴有心力衰竭、心肌梗死、心功能不全、心房颤动预防、蛋白尿或微量白蛋白尿、糖耐量减退或糖尿病肾病的高血压患者。
是最常见的不良反应，以卡托普利、贝那普利多见，程度与剂量无关，在东亚人群中报告的发生率最高（45%），可能与体内缓激肽增多有关。咳嗽常出现在服药后3~6周，药物在体内代谢后，引起缓激肽堆积，刺激咽部和支气管黏膜，咳嗽的严重程度可变。
咳嗽不严重可以耐受者，应鼓励继续使用ACEI，部分患者症状会自行消失，如咳嗽持续、剧烈者需停药，停药1~3周便可消失，或可换用ARB类药。
少数患者用药后血钾轻度升高，但不会引起严重高钾血症。在高血压合并肾功能不全或双侧肾动脉狭窄的患者中可引起重度高钾血症而发生严重后果。
高血压合并肾功能不全或双侧肾动脉狭窄的患者应定期监测血钾水平，给予低钾饮食或利尿剂，如果血钾≥5.5 mmol/L应停用ACEI类药物。
除低钾血症外，ACEI不可与氯化钾和保钾利尿剂螺内酯同时使用。
ACEI相关血管性水肿比较罕见，估计发生率为0.1~0.7%，与卡托普利和依那普利相比，赖诺普利具有更高的血管性水肿发生风险。
服用ACEI，血液内缓激肽（既是扩血管物质，又是炎症介质）浓度增高，诱导血管性水肿的发生，血管性水肿一般在服用ACEI的前30天内发生，也有小部分在长期应用ACEI后才发生。一般水肿多累及口唇、舌、喉及脸面部，很少累及内脏。喉部水肿可影响呼吸功能，重者窒息。
立即停用ACEI，应用组织胺或类固醇药物，稳定呼吸和循环系统（ACEI相关性血管性水肿的始动因素不是组织胺，所以应用抗组织胺药物或类固醇药物效果很可能不理想，但仍必须使用）。也可给患者输入含有可降低缓激肽的血管紧张素转换酶的新鲜冰冻血浆。
部分患者肾脏灌注减少，伴肾动脉狭窄或合用非类固醇类抗炎制剂更易发生。
血肌酐＞286.7 μmol/L的慢性肾衰患者，不宜应用这类药物，血肌酐＜286.7μmol/L的患者，应从小剂量开始使用，服药后1周应检查肾功能，并注意避免同时服用大剂量利尿剂，当患者出现呕吐或腹泻时应暂时停药。
肾功能不全患者在用药后血肌酐升高超过基础状态的50%，或绝对值超过2.5 mg/L时应考虑停药。
妊娠前3个月用药会导致胚胎心脏及中枢神经系统异常，妊娠3个月后服用ACEI会干扰胎儿肾脏发育。
生育年龄女性用ACEI治疗时，应尽量采取避孕措施，计划妊娠的女性，应尽早停用ACEI或判断应用的益处大于风险时才用。
ARB
常用药物包括氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等，降压作用起效缓慢，但持久而平稳。
作用机制：
1、代替AngⅡ与Ang 1型（AT1）受体特异性结合，拮抗AngⅡ收缩血管、水钠潴留的作用，降低外周阻力。
2、阻滞AT1的负反馈引起AngⅡ增加，激活Ang2型（AT2）受体，进一步拮抗AT1的生物学效应。
多数患者对该类药物有良好的耐受性。
常见的药物不良反应包括眩晕、头痛，长期应用可升高血钾，应注意监测血钾水平变化。罕见的不良反应有首剂直立性低血压、皮疹、腹泻、消化不良、肝功能异常、肌痉挛、肌痛、背痛、失眠、血红蛋白降低、肾功能损伤、咽炎和鼻塞等。
干咳的不良反应与ACEI类似，此类药与ACEI合用发生高钾血症等不良反应风险增加，在降压治疗中一般不宜与ACEI合并使用。
双侧肾动脉狭窄、妊娠女性、高钾血症者禁用。
α受体阻滞剂
常用药物：
哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪。
不作为高血压治疗的首选药，适用于高血压伴前列腺增生患者，也用于难治性高血压的治疗。
特点：
起效缓慢，维持作用时间长，每天只需给药一次，不影响血脂代谢和胰岛素敏感性。
作用机制：
降低周围阻力，增加静脉容量，增加血浆肾素活性，心输出量不变，不易引起反射性心率增加。
开始给药应在入睡前，以预防体位性低血压发生，使用中注意测量左、立位血压，最好使用控释制剂。体位性低血压者、心力衰竭者慎用。
END