所有肿瘤患者都适合免疫治疗吗？
作者：南方医科大学珠江医院 彭秋菊
免疫治疗自20世纪90年代问世以来，已在癌症治疗领域取得了突破性进展。那么什么是免疫治疗呢？免疫治疗又分为哪些种类呢？
首先让我们认识一下什么是免疫治疗。肿瘤免疫治疗主要分为两种：细胞免疫治疗与免疫检查点抑制剂类药物治疗。细胞免疫治疗是采用患者体内免疫细胞回输的方式，定向消灭肿瘤细胞。免疫检查点抑制剂类（ICIs）药物：T细胞介导的细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要机制，肿瘤细胞除了表达可被免疫系统识别的某些特殊抗原，还可表达多种免疫抑制性配体，与T细胞表达的抑制性受体结合，这些共抑制分子会抑制T细胞功能，肿瘤细胞通过这种机制逃脱人体免疫系统的监视而存活下来；ICIs药物可通过阻断共抑制信号解除对T细胞的活化和增殖的抑制（图1示意图），让T细胞重新激活，从而杀死肿瘤细胞1。
图1. PD-1抑制剂可以解除阻碍，重新激活T细胞，从而消灭肿瘤细胞。
美国和中国的国家药品监督管理局分别于2015年和2018年批准首个免疫检查点抑制剂用于肺癌治疗。目前，免疫检查点抑制剂类药物可应用于晚期肺癌、乳腺癌、结直肠癌、肝癌与胃癌等多种恶性肿瘤晚期的一线治疗2。国内外已上市的免疫检查点抑制剂类药物如表1所列，包括帕博利珠单抗、特瑞普利单抗等。
表1. 免疫检查点抑制剂类药物分类
1、作用靶点：PD-1
主要药物：帕博利珠单抗（可瑞达）、纳武利尤单抗（欧狄沃）、特瑞普利单抗（拓益）、卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）、信迪利单抗（达伯舒）、替雷利珠单抗（百泽安）
2、作用靶点：PD-L1
主要药物：度伐利尤单抗（英飞凡）、阿替利珠单抗（泰圣奇）、阿维鲁单抗
3、作用靶点：CTLA-4
主要药物：伊匹木单抗
然而并不是所有肿瘤患者都适合免疫检查点抑制剂类药物治疗。预测免疫治疗疗效的重要因素包括PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷、微卫星不稳定与错配修复缺陷状态等。
PD-L1表达水平
PD-L1在许多肿瘤细胞表面表达，对于肺癌等部分肿瘤，PD-L1的表达水平越高，提示使用ICIs获益的可能性越高。比如非小细胞肺癌的治疗，帕博利珠单抗单药使用需满足PD-L1肿瘤比例分数（TPS）≥1%才能使用。此外，考虑到免疫治疗疗效，指导原则指出无论肿瘤类型，帕博利珠单抗单药使用前均需检测PD-L1表达3。
肿瘤突变负荷
肿瘤突变负荷(TMB)可预测免疫检查点抑制剂类药物的疗效4。研究表明，具有较高水平的TMB，肿瘤细胞更易被免疫系统识别，从而对免疫检查点抑制剂有更强的免疫应答。比如TMB较大的患者，对免疫治疗药物（如帕博利珠单抗等）可能会有较好疗效。
MSI/MMR
MSI与MMR分别是指微卫星不稳定与错配修复缺陷状态。研究报道胃癌患者中MSI-H者占比约11.68%-33.82%5。一般而言，MSI-H相当于dMMR，指的是微卫星高度不稳定。MSI/MMR状态与免疫检查点抑制剂类药物的疗效相关。对于胃癌、结直肠癌晚期患者，MSI-H的人群使用PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）比MSI其他状态者疗效更好，权威指南推荐胃肠肿瘤患者应用PD-1抑制剂前需检测MSI状态作为治疗方案选择的参考5。
另外，还需注意患者的基因突变情况也会影响部分肿瘤的免疫治疗疗效。基因检测结果作为抗肿瘤治疗方案选择的重要依据，基因的分子分型不同，最佳抗肿瘤方案可能不同。对于基因检测EGFR/ALK变异阳性的非小细胞肺癌患者，尽管 PD-L1 表达水平可能较高，但免疫治疗单药疗效并不佳4。比如，卡瑞利珠单抗治疗非小细胞肺癌应明确患者的基因检测结果为EGFR与ALK基因变异阴性才使用，如果EGFR基因突变阳性选用靶向治疗疗效更好。
总之，PD-L1表达水平高、MSI-H/dMMR，与具有较高水平的TMB的肿瘤患者应用免疫检查点抑制剂类药物治疗通常有较好疗效。依据这些疗效预测因素对肿瘤患者进行分层，有助于筛选出免疫治疗获益人群，实现精准化治疗。
审稿专家：南方医科大学珠江医院 杨秀娟
插图&排版：南方医科大学珠江医院 郭中州
以上为“药品安全合作联盟”志愿者的原创作品，如若转载请注明作者和来源！