最强综述丨非小细胞肺癌(NSCLC)11种罕见致癌驱动基因靶向治疗的最新进展

今天 8 : 00
近十年来,随着精准医疗的快速发展,非小细胞肺癌(NSCLC)发现了许多致癌驱动基因,并在晚期NSCLC患者的诊断和治疗中发生了翻天覆地的变化。EGFR和ALK突变的靶向治疗已经成为临床的标准治疗方法,针对其他不太常见的致癌驱动基因的新疗法,其临床试验结果却喜忧参半。今天,我们来看看NSCLC中罕见致癌驱动基因靶向治疗的最新进展情况。1

非小细胞肺癌(NSCLC)常与致癌驱动基因突变相关,在肺癌的发生和发展中起到非常重要的作用。EGFR-TKIs 和 ALK-TKIs 已经成为EGFR突变和ALK重排患者的标准治疗方法,因为与化疗相比,这些突变患者使用靶向治疗后的生存率、耐受性和生活质量都得到了极大的改善。

▲ 目前为止,FDA批准用于NSCLC的EGFR/ALK-TKIs

针对其他不太常见的致癌驱动基因突变的靶向治疗(频率<5%),比如 ROS1、RET、MET、BRAF、NTRK、HER2、NRG1、FGFR1、PIK3CA、DDR2 和 EGFR外显子20插入,临床试验结果却喜忧参半,今天我们来了解下这些罕见致癌驱动基因靶向治疗的最新进展吧!

▲ NSCLC中致癌驱动基因的关键信号通路
1
ROS1重排

ROS1融合在NSCLC中发生频率:1~2%,很少与其他致癌驱动基因突变重叠。

基因介绍:人原癌基因ROS1位于6号染色体 6q22.1带,也称 MCF3 或 c-ros-1基因。它编码一个受体酪氨酸激酶(RTK),该激酶包含一个胞外结构域,一个疏水性的跨膜域和一个胞内羧基末端酪氨酸激酶域。ROS1重排会引起大量下游信号通路的激活,包括 PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT 和 MAPK/ERK 通路的激活。

融合伴侣:已经有超过14种类型的ROS1融合伴侣基因被报道,包括CD74, SLC34A2, SDC4, EZR, FIG, TPM3, LRIG3, KDELR2, CCDC6, MSN, TMEM106B, TPD52L, CLTC和LIMA1,最常见的融合伴侣为CD74(40 - 45%)。

检测方法:ROS1融合检测方法包括荧光原位杂交(FISH)、免疫组化等(IHC),逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)和二代测序(NGS)。FISH是最常见的方法,但是ROS1融合检测的金标准方法尚未确定。

发生特点:ROS1重排的NSCLC患者通常更年轻,亚裔,有不吸烟或轻度吸烟史,晚期肺腺癌中较常见。

靶向治疗:Crizotinib,Ceritinib,Entrectinib (RXDX-101),Lorlatinib等。

▲ NCCN指南推荐或FDA或EMA批准的ROS1靶向药物或临床试验

2
RET重排

RET融合在NSCLC中发生频率:1~2%,通常与其他致癌驱动基因突变相互排斥。

基因介绍:人原癌基因RET位于10号染色体 10q11.2带。它编码一个受体酪氨酸激酶(RTK),该激酶包含一个胞外结构域、一个跨膜结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域。RET重排会引起大量下游信号通路的激活,包括 JAK/STAT3 和RAS/RAF/MEK/ERK通路的激活。

融合伴侣:至少有12种类型的RET融合伴侣基因被报道,包括KIF5B, CCDC6, NCOA4, MYO5C, EPHA5, TRIM33, CLIP1, ERC1, PICALM, FRMD4A, RUFY2, TRIM2436,最常见的融合伴侣为KIF5B(72%)。

检测方法:RET融合检测方法包括荧光原位杂交(FISH)、免疫组化等(IHC),逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)和二代测序(NGS)。目前,RET融合检测的金标准方法尚未确定。

发生特点:RET重排常见于非吸烟者或曾轻度吸烟者,年龄小于60岁,腺癌、早期淋巴结转移和晚期患者中。

靶向治疗:vandetanib,cabozantinib, lenvatinib,alectinib, and sunitinib,Selpercatinib (LOXO-292),BLU-667

▲ NCCN指南推荐或FDA或EMA批准的RET靶向药物或临床试验
3
MET激活突变

MET外显子14跳跃突变在NSCLC中发生频率:3%,MET外显子14跳跃突变与其他已知的驱动基因相互排斥,多见于女性、老年患者、非吸烟者、肺肉瘤样癌,预后差MET基因扩增在初治NSCLC中发生频率:1-5%,也是EGFR-TKIs获得性耐药的一个重要因素。

基因介绍:MET(间充质上皮转移因子)基因位于7号染色体,包括21个外显子和20个内含子,是一种受体激酶,通过结合配体肝细胞生长因子(HGF)并诱导MET二聚化和自磷酸化来激活酪氨酸激酶。在NSCLC中,有几种MET激活机制已被证实,包括MET基因的突变、重排或扩增、MET或HGF蛋白的过表达。这些变化可以导致RAS/RAF/MAPK, PI3K/AKT/mTOR, WNT/β-catenin 及 STAT通路的激活。

靶向治疗:MET外显子14跳跃突变,Crizotinib,Capmatinib (INC280),Tepotinib,Savolitinib,MET基因扩增:Tepotinib + Gefitinib,Savolitinib + Osimertinib。

▲ NCCN指南推荐或FDA或EMA批准的MET靶向药物或临床试验
4
BRAF突变

BRAF在NSCLC中发生频率:2~4%,非小细胞肺癌更常见于现在或以前的吸烟者和女性患者,最常见的突变类型为 BRAF V600E。

基因介绍:B-Raf原癌蛋白(BRAF)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,调节细胞增殖、分化、血管生成和细胞死亡,是MAPK/ERK通路中RAS的下游。

靶向治疗:dabrafenib,dabrafenib+trametinib。

▲ NCCN指南推荐或FDA或EMA批准的BRAF靶向药物或临床试验
5
NTRK重排

NTRK1和NTRK2重排在NSCLC中发生频率:3~4%。

基因介绍:NTRK是神经营养因子受体络氨酸激酶,原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白,它们分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码,这些蛋白通常在神经组织中表达 。TRK融合蛋白将处于持续活跃状态,引发永久性的信号级联反应(激活PI3K、RAS/RAF/MEK和PLC-gamma通路),驱动TRK融合肿瘤的扩散和生长。

靶向治疗:Larotrectinib (LOXO-101),LOXO-195,Entrectinib (RXDX-101)。

▲ NCCN指南推荐或FDA或EMA批准的NTRK靶向药物或临床试验
6
HER2突变

HER2突变在NSCLC中发生频率:2~4%。在NSCLC中,HER2扩增并不被认为是致癌的驱动突变,而是EGFR-TKIs耐药的次要机制之一。

基因介绍:人表皮生长因子受体2(HER2或ERBB2)是ERBB家族的一种膜结合酪氨酸激酶,该家族成员还包括HER1/EGFR、HER3和HER4,HER2编码的是跨膜蛋白,由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶活性区三部分组成。与EGFR(ERBB1)不同,它缺乏内源性的配体。HER2通过与ERBB家族其他成员的异源二聚作用,激活PI3K、MAPK、JAK/STAT等信号转导通路,促进细胞增殖和存活。HER2突变被认为是肿瘤发生的潜在驱动因素。

发生特点:与腺癌组织学、女性性别、亚裔和从未吸烟状态相关。

突变情况:20号外显子中的 YVMA 776 779 ins 是最常见的HER2突变。

靶向治疗:Afatinib,Poziotinib,T-DM1等。PIK3CA突变和HER2拷贝数增加可能是潜在的耐药机制。

▲ NCCN指南推荐或FDA或EMA批准的HER2靶向药物或临床试验
7
EGFR 20外显子插入

EGFR 20号外显子插入突变在NSCLC中发生频率:1.8%,占所有EGFR突变的类型的 12%。

基因介绍:即表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜糖蛋白,属于酪氨酸激酶型受体,又称为ERBB1或HER1,是ERBB家族的成员之一。位于7号染色体的7p21-14区,包含一个胞外结构域、一个跨膜结构域、一个胞内酪氨酸激酶结构域和一个磷酸化结构域。其酪氨酸激酶结构域突变可导致Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK 通路,另一条是 PI3K/Akt/mTOR 通路的激活。

发生特点:与经典的EGFR激活突变相似,EGFR外显子20的ins突变在女性、非吸烟者、亚洲人群和腺癌组织中较常见。

靶向治疗:Poziotinib、TAK-788、JMT-101、JNJ-372。

▲ NCCN指南推荐或FDA或EMA批准的EGFR-E20 ins靶向药物或临床试验

8
NRG1融合

NRG1融合在NSCLC中发生频率:1~2%,通常与其他致癌驱动基因突变相互排斥。

基因介绍:NRG1融合是在多种肿瘤类型中发现的一种新的致癌驱动基因。NRG1(NeuReGulin 1,神经调节蛋白1)是一种生长因子,含有与 ERBB3 或 ERBB4 结合的 EGF 样结构域以激活 ERBB 信号通路。

融合伴侣:CD74 和 SCLA3A2 是最常见的上游融合伴侣,其他融合伴侣包括 SDC4、SLC3A2、TNC、MDK、ATP1B1、DIP2B、RBPMS、MRPL13、ROCK1、DPYSL2 和 PARP8。

发生特点:NRG1融合在女性、不吸烟者和腺癌组织学中更常见,特别是粘液亚型。

检测方法:主要是基于RNA层面的检测。

靶向治疗:根据其激活机制,靶向HER2/HER3信号通路是一种可能的NRG1融合治疗策略。pan-ERBB inhibitor afatinib,anti-ERBB3 monoclonal antibody GSK2849330。

9
FGFR1扩增

FGFR1扩增在鳞状非小细胞肺癌中的发生频率为20%左右。

基因介绍:FGFR(成纤维细胞生长因子受体)家族主要包括 FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4 4种亚型,各亚型均具有与配体结合的胞外区、跨膜区和受体磷酸化的胞内区的结构特点。是负责细胞增殖和分化的酪氨酸激酶信号通路的一部分。FGFR分子改变可导致异常的FGF/FGFR信号,促进细胞增殖、新血管生成、侵袭、转移、抗凋亡等,这与广泛的人类恶性肿瘤有关。

发生特点:在男性和吸烟人群中更为常见,可能是早期NSCLC手术患者的不良预后标志物。

靶向治疗:Nintedanib,dovitinib,BGJ398,Erdafitinib (JNJ-42756493)。

▲ NCCN指南推荐或FDA或EMA批准的 FGFR1靶向药物或临床试验
10
PIK3CA突变或扩增

PIK3CA基因突变在NSCLC中发生频率:2~5%,非小细胞肺鳞癌多于腺癌;PIK3CA基因扩增在鳞状非小细胞肺癌(33 - 37%)中比腺癌(5 - 6%)更常见,在腺癌中,这些突变与较差的预后相关。据报道,它们与其他致癌驱动因素同时存在,可能与EGFR-TKIs的耐药机制有关。

基因介绍:PI3K全称为磷脂酰肌醇3-激酶,其参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。PI3K活性的增加常与多种癌症相关。PI3K作为信号通路的中继站,上游主要由细胞表面受体激活,如受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联受体等。下游由激活的p110亚基催化PIP2转化为PIP3,其进一步激活AKT,AKT向多个下游效应器发出信号,包括mTORC1、NF-κB、Bcl-2等等,调节各种生理过程。在多种癌症中,PI3K/AKT/mTOR通路是过度活化的,具有持续活性的Akt可以促进未经调控的细胞增殖,因此减少了肿瘤细胞的凋亡并促进增殖。

靶向治疗:pictilisib (GDC-0941)+cytotoxic chemotherapy,pilaralisib (SAR245408, XL147)+arboplatin/paclitaxel。

▲ NCCN指南推荐或FDA或EMA批准的PIK3CA靶向药物或临床试验
11
DDR2突变

DDR2基因突变在鳞状非小细胞肺癌中的发生频率为4%。

基因介绍:盘状结构域受体(DDRs)是一种跨膜酪氨酸酶受体,有DDR1及DDR2两个家族成员,两者结构相似,含同源性的盘状结构、茎、跨膜区、近膜区及激酶区。DDR2基因突变可以通过细胞迁移和增殖促进癌变。

靶向治疗:Dasatinib,Dasatinib+crizotinib。

▲ NCCN指南推荐或FDA或EMA批准的DDR2靶向药物或临床试验
参考资料:

1.Guo Yijia,Cao Rui,Zhang Xiangyan et al. Recent Progress in Rare Oncogenic Drivers and Targeted Therapy For Non-Small Cell Lung Cancer.[J] .Onco Targets Ther, 2019, 12: 10343-10360.

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