2型糖尿病创新药：降糖、降体重、降心血管风险
-礼来（Eli Lilly）近日宣布，评估双效GIP和GLP-1受体激动剂tirzepatide（LY3298176）治疗2型糖尿病的3期SURPASS-4（NCT03730662）临床试验的详细结果已发表于国际顶级医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）。详见：Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial。
数据显示，在心血管（CV）风险升高的2型糖尿病成人患者中，与滴定甘精胰岛素相比，全部3种剂量tirzepatide在降低血糖和体重方面均显示出优越性：治疗52周，采用疗效估量（efficacy estimand）统计学分析方法，最高剂量tirzepatide（15mg，每周1次）将血糖水平（A1C）从基线降低2.58%、将体重从基线降低11.7公斤（25.8磅，13.0%），而滴定甘精胰岛素将A1C从基线降低1.44%、体重较基线增加1.9公斤（4.2磅，2.2%）。
SURPASS-4是迄今为止SURPASS项目中规模最大、时间最长的试验，也是完成的第5个也是最后一个关于tirzepatide治疗2型糖尿病的全球注册研究。主要终点是在52周时测量，患者持续治疗104周或直至研究完成。该研究的完成是由主要不良心血管事件（MACE）的累积触发的，以评估CV风险。在最近公布的52周后治疗期数据中，接受tirzepatide治疗的患者维持A1C和体重控制长达2年。
在整个研究期间评估的tirzepatide总体安全性，与52周期间测得的安全性结果一致，104周期间没有新的发现。胃肠道副作用是最常见的不良事件，通常发生在剂量递增期，然后随着时间的推移而减少。
tirzepatide是由礼来开发的一种新型每周一次的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP，又名：胃抑制多肽）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂。GIP和GLP-1均为肠道分泌的激素，能够促进胰岛素分泌。tirzepatide将2种促胰岛素的作用整合至一个单分子中，代表了治疗2型糖尿病的一类新型药物。
SURPASS 3期全球临床开发项目已在10个临床试验中入组了13000多名2型糖尿病患者，其中5个是全球注册研究。该项目于2018年底启动，5个全球注册试验已全部完成。
tirzepatide（LY3298176，图片来源于文献：PMID-31686879）
SURPASS-4是一项开放标签全球性试验，在2002例心血管（CV）风险增加、已接受1-3种口服降糖药（二甲双胍，磺酰脲类，SGLT2抑制剂）治疗但血糖水平控制不佳的2型糖尿病成人患者中开展，评估了3种剂量tirzepatide（5mg，10mg，15mg）与滴定甘精胰岛素的疗效和安全性。在全部随机化患者中，1819例（91%）完成了最初的52周随访，1706例（85%）完成了研究治疗。中位研究持续时间为85周，202例（10%）完成了2年研究。
该研究中，患者糖尿病平均病程为11.8年、基线A1C为8.52%、基线体重为90.3公斤，85%的患者有心血管病史。在甘精胰岛素组，胰岛素剂量按照治疗达标算法进行滴定，目标是空腹血糖低于100mg/dL。甘精胰岛素的起始剂量为10单位/天，52周时甘精胰岛素平均剂量为43单位/天。
该研究中，采用2种估量方式（疗效估量[Efficacy estimand]和治疗方案估量[Treatment-regimen estimand]）比较治疗差异。疗效估量（Efficacy estimand）是指在停止研究药物或启动抢救性疗法治疗持续性严重高血糖症之前的疗效。治疗方案估量(Treatment-regimen estimand）则是指不管是否坚持研究药物或是否采用抢救性疗法治疗持续性严重高血糖症的疗效。
结果显示，采用2种估量方式，研究均达到了主要终点和关键次要终点：与甘精胰岛素相比，在52周时，全部3种剂量（5mg，10mg，15mg）tirzepatide均显著降低血糖（A1C）和体重，且具有统计学意义。
SURPASS-4研究数据（疗效评估结果，点击图片查看大图）
疗效评估结果显示，3种剂量tirzepatide在降低A1C和体重方面均优于甘精胰岛素：（1）A1C降低：-2.24%（5mg）、-2.43%（10mg）、-2.58%（15mg）、-1.44%（甘精胰岛素）；（2）体重减轻：-7.1千克（-8.1%，5mg）、-9.5千克（-10.7%，10mg）、-11.7千克（-13.0%，15mg）、+1.7千克（+2.2%，甘精胰岛素）；（3）A1C＜7%的患者比例：81.0%（5mg）、88%（10mg）、91%（15mg）、51%（甘精胰岛素）。（4）A1C＜5.7%的患者比例：23%（5mg）、33%（10mg）、43%（15mg）、3%（甘精胰岛素）。（5）52周治疗期间＜54 mg/dL的低血糖事件（2级），tirzepatide各个剂量组的发生率较低，分别为6.7%（5mg）、5.5%（10mg）、6.5%（15mg），而甘精胰岛素组为15.0%。在接受磺酰脲类药物背景疗法的患者中，低血糖发作更常见。
治疗方案评估结果显示，3种剂量tirzepatide在降低A1C和体重方面均优于甘精胰岛素：（1）A1C降低：-2.11%（5mg）、-2.30%（10mg）、-2.41%（15mg）、-1.39%（甘精胰岛素）；（2）体重减轻：-6.4千克（5mg）、-8.9千克（10mg）、-10.6千克（15mg）、+1.7千克（甘精胰岛素）；（3）A1C＜7%的患者比例：75%（5mg）、83%（10mg）、85%（15mg）、49%（甘精胰岛素）。
探索性分析显示，接受tirzepatide治疗的患者维持A1C和体重控制长达2年：（1）52周和104周时的平均A1C值，52周时（N=1750）为6.3%（5mg）、6.1%（10mg）、6.0%（15mg）、7.1%（甘精胰岛素）、104周时（N=199）为6.4%（5mg）、6.1%（10mg）、6.1%（15mg）、7.5%（甘精胰岛素）；（2）52周和104周时体重变化，52周时（N=1755）为-7.1千克（-8.1%，5毫克）、-9.5千克（-10.7%，10毫克）、-11.7千克（-13.0%，15毫克）、+1.9千克（+2.2%，甘精胰岛素），104周时（N=202）为-5.8千克（-8.6%，5毫克）、-10.4千克（-10.8%，10毫克）、-11.1千克（-12.8%，15毫克）、+2.3千克（+2.3%，甘精胰岛素）。
在整个研究期间，tirzepatide 3种剂量组分别有8.8%（5mg）、6.1%（10mg）和8.0%（15mg）的患者、甘精胰岛素组有19.1%的患者发生＜54mg/dL的低血糖。在接受磺酰脲类药物背景治疗的患者中，低血糖发作更为常见。
在另一个研究终点，所有3种剂量tirzepatide在52周时都使空腹血脂从基线水平发生了有利的变化。具体而言，在最高剂量tirzepatide（15mg）下：总胆固醇降低5.6%、甘油三酯降低22.5%、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇降低7.9%、极低密度脂蛋白（VLDL）胆固醇降低21.8%、高密度脂蛋白（HDL）胆固醇增加10.8%。
在整个研究期间，最常见的不良事件是与胃肠道相关的，严重程度一般为轻度至中度。与甘精胰岛素（2%[恶心]、4%[腹泻]、2%[呕吐]相比，接受tirzepatide（分别为5mg、10mg、15mg）治疗的患者中恶心（12%、16%、23%）、腹泻（13%、20%、22%）和呕吐（5%、8%、9%）的发生率更高。在整个研究期间，因不良事件导致的停药率分别为7.3%（5mg）、7.9%（10mg）和8.9%（15mg），而甘精胰岛素组为1.9%。
一项安全性分析评估了MACE-4（心血管或不明原因死亡、心肌梗塞、卒中和不稳定型心绞痛住院的复合终点）。在SUPERSES-4试验中，汇总tirzepatide与甘精胰岛素相比，未发现tirzepatide心血管风险增加；观察到的危险比（HR）为0.74（95%CI:0.51-1.08）。