《Nature》发文：二甲双胍血红素双靶合璧治疗乳腺癌！
二甲双胍的发明问世已有近100年的历史了，由于在降血糖领域的优质表现，二甲双胍逐渐成为治疗2型糖尿病的一线药物。
二甲双胍主要降糖机制是提高肌肉和脂肪组织从血液中吸收葡萄糖，同时减少肝脏将其他营养物质转化为糖、减轻2型糖尿病患者的胰岛素抵抗等。
图片来源：网络 二甲双胍化学式
近年来，随着对二甲双胍作用的进一步研究，发现其在抗衰老、抗血栓、抗炎等领域均发挥着重要作用。而衰老、血凝状态变化、炎症反应等实际上又与癌症密切相关，研究人员逐渐把二甲双胍的视角转移到癌症治疗领域。
事实上，人们确实发现，服用二甲双胍的糖尿病人患癌风险减少不少[1]。后来人们在实验小鼠身上证实了二甲双胍的这一抗肿瘤活性[2]。感兴趣的觅友们也许会问，二甲双胍怎么会这么全能的呢？
2015年，美国西北大学芬伯格医学院的医学和细胞生物学教授Chandel在实验室中证明二甲双胍能通过减弱线粒体的有氧代谢活动，线粒体作为细胞中能量代谢的工厂，通过一种叫做“电子传递链”的蛋白质复合体将葡萄糖与活性氧反应释放出能量为细胞功能。
实际上很多疾病都与线粒体功能、电子传递链、活性氧成分关系密切。肿瘤也不例外，它们的能量代谢方式比较特别，成为癌症的标志之一[3]。
二甲双胍恰好就是是一种毒性不高的弱电子传递链抑制剂[4]。虽然如此，刚开始用它来处理癌细胞时效果却不太理想，癌细胞很快对二甲双胍产生了抗性[2]。
为了解决这个问题，芝加哥大学的 Marsha rich rosner 博士带领的团队对小鼠三阴乳腺癌所做的研究[7]发现，原来一种叫做BACH1的基因的存在影响了二甲双胍的抗肿瘤作用，将该基因敲除或削弱后，二甲双胍立刻发挥出良好的抑制电子传递链抗肿瘤功效。
BACH1 基因是三阴乳腺癌的转移的关键因子，它还与预后不良有关[3]。与此同时，BACH1 基因对正常细胞并不重要，BACH1 基因完全缺失的小鼠也能正常生长和发育[4]。
更为重要的是，BACH1 蛋白的抑制剂还非常容易获得，那就是—血红素。
图片来源：参考文献6 血红蛋白四个亚单位当中包裹的那个含铁的“小蓝片”就是血红素
血红素是血红蛋白的主要成分，而血红蛋白又是血细胞的主要成分。以血红素为主要成分的药物——泛血红素（ panhematin）很早被批准用于临床[6]。
Marsha团队的研究发现，单独使用二甲双胍（Metformin）抑制电子传递链，或者单独使用血红素（Hemin）抑制 BACH1 蛋白都没有明显的抗癌效果。但是，当用血红素和二甲双胍联合治疗肿瘤小鼠时，肿瘤的生长被明显抑制了！
图片来源：参考文献6 这个对照研究表明，血红素+二甲双胍联合用药组（红色）肿瘤生长被明显抑制了
三阴乳腺癌又是乳腺癌中最严重的类型。即使进行手术后，复发和转移的概率也很高。并且，三阴乳腺癌还主要发生在年轻女性（40 岁以前）身上。目前还没有一款针对三阴乳腺癌的靶向药物获批，目前临床上主要还是使用毒性较高的传统化疗方法。
如今，Marsha rich rosner团队的新发现，有望将二甲双胍（metformin）与血红素（ panhematin）这两个陪伴人们多年的“武器”拉进癌症战场，为严重欠缺的精准治疗方式的三阴乳腺癌带来希望。
除了三阴乳腺癌外，在人类癌症数据库中发现，BACH1 表达水平高的癌症还包括肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓性白血病。这说明，这种双靶联合的治疗策略可能对多种癌症有效。
小觅蜂记得David Agus博士曾2009年的TED演讲中介绍了好几种之前与肿瘤治疗毫无关系的药物往往以个例的形式在肿瘤治疗领域产生令人惊异的表现，他当时就曾敏锐地指出，传统的癌症治疗目光短浅，仅关注于攻击个体细胞。他提出一个跨学科的新方法，使用非典型药物、计算机模拟和蛋白分析去治疗和分析整个机体[8]。
图片来源：参考文献8
十年以来，癌症治疗领域已经取得了长足进步，随着下一代早期诊断技术的应用，免疫治疗药物的突破，癌症基因组的精准解读，人类离控制癌症的目标越来越接近。人们越来越清楚的发现，阿司匹林、二甲双胍以及泛血红素这类价格低廉、作用明确的“老药”实际上仍有着极大的抗癌潜力，对广大肿瘤患者的意义非常重大！
靶向药的联合应用目前已被多个临床试验证实，其背后的机制、药理作用等实际上是非常复杂的。小觅蜂期待二甲双胍-血红素的临床应用研究能够尽快进入日程。在此之前医生并不推荐患者在没有适应症的情况下自行使用二甲双胍和血红素。
是药三分毒，二甲双胍存在引起乳酸酸中毒的风险，目前禁用于酮症酸中毒患者、中-重度肾脏疾病或心肺疾病患者。因二甲双胍导致的维生素B1、叶酸缺乏症也应受到重视。
本文作者：觅健小觅蜂
责任编辑：乳腺癌互助君
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1.Evans J M M, Donnelly L A, Emsliesmith A M, et al. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients[J]. Bmj, 2005, 330(7503):1304.
2.Dowling R J , Lam S , Bassi C , et al. Metformin Pharmacokinetics in Mouse Tumors: Implications for Human Therapy.[J]. Cell Metabolism, 2016, 23(4):567-568.
3.Agalioti T, Lomvardas S, Parekh A B, et al. The hallmarks of cancer[J]. 2000.
4.Wheaton W W， Weinberg S E， Hamanaka RB， et al。 Metformin inhibits mitochondrial complex I of cancer cells to reducetumorigenesis[J]。 eLife， 2014， 3（3）。
5.Dangigarimella S S， Yun J， Eves E M， etal。 Raf kinase inhibitory protein suppresses a metastasis signalling cascadeinvolving LIN28 and let-7[J]。 The EMBO Journal， 2009， 28（4）： 347-358。
6.Sun J， Hoshino H， Takaku K， et al.Hemoprotein Bach1 regulates enhancer availability of heme oxygenase‐1 gene[J]。The EMBO Journal， 2002， 21（19）： 5216-5224。
7.Jiyoung Lee et al。 Effective breastcancer combination therapy targeting BACH1 and mitochondrial metabolism。 Nature， 2019， https：//doi.org/10.1038/s41586-019-1005-x
8.https://www.ted.com/talks/david_agus_a_new_strategy_in_the_war_on_cancer/transcript?language=zh-cn
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