呼吸机雾化吸入抗生素的优化

呼吸机雾化吸入抗生素的优化

石家庄白求恩国际和平医院  闫伟敏

重症行者翻译组

综述目的

文章目的是回顾能从吸入抗生素中最大获益的机械通气患者的文献证据，总结并促进临床成功的最佳实施方案。

近期发现

尽管有大量的文献介绍最佳的呼吸机回路和设置，从而实现机械通气雾化吸入量的最大化，然而，近期的临床试验并未显示出其对病人预后有显著影响。当前，在具有高抗菌素耐药性的特定患者进行个案讨论时，抗生素吸入治疗仅仅被推荐作为最后的手段。

摘要

当前，吸入抗生素治疗仅被推荐治疗仅对多粘菌素敏感的泛耐药菌感染引起的VAP，且需要证实有此类感染，或者经验性分析此类感染可能性大。同样的方法可以考虑应用于仅对氨基糖甙类敏感的肺炎。在这种情况下，最好将吸入抗生素作为静脉治疗的补充，在吸气管的上端放置振动网状雾化器，减小吸气流量，增加吸气时间，关闭湿化，密切监测的患者的临床变化和药理作用。

介绍

在过去的十年中，机械通气病人雾化吸入式抗生素治疗已经产生了大量的研究成果，由于雾化吸入可以在感染部位达到非常高的药物浓度，从而可能提高疗效、减少耐药细菌，同时减少全身副作用。对泛耐药细菌(XDR)的日益关注，特别是在接受机械通气的危重病人中，推动了这项研究计划。尽管基于以患者为中心的大规模随机试验的有利证据水平仍然很低，但大量的数据使我们能够指导该疗法的最佳实施。

理想病人的选择

由于雾化吸入抗生素是比较繁琐的，选择合适的病人很重要，因此，雾化吸入抗生素的第一个关键问题是人群的选择。确实，雾化吸入抗生素作为一个辅助治疗或静脉应用抗生素的替代治疗，理论上可用于肺炎患者，因为对于XDR病原体，静脉治疗可能是有问题的。然而，在这些理论上的适应症中间，一些患者可能会受益于雾化吸入抗生素，其他患者则无效。

一、可能获益的病人

因为泛耐药菌感染的肺炎患者，辅以雾化吸入多粘菌素、氨基糖苷(实际上是对抗这些病原体的最后一种有效抗生素)似乎是合理的。由于这些药物的全身毒副作用，很难在静脉应用时达到最佳的药代/药动学剂量，因此，雾化似乎是达到高药物浓度以杀灭细菌，同时避免肾毒性。

许多病例对照组和小型随机研究，比较单独静脉应用抗生素与静脉联合雾化吸入多粘菌素的差异。有趣的是，没有一项研究报道由于雾化吸入导致多粘菌素耐药或者肾毒性。基于所有已出版的证据，最近三项荟萃分析结果各不相同。Valachis等人纳入16项研究，共690个病人，评估雾化吸入多粘菌素作为静脉抗生素的辅助治疗或作为VAP单药治疗的安全性和有效性。研究者观察发现，在联合雾化和静脉治疗组，临床表现、微生物清除、感染性格病死率明显得到改善，同时全因病死率和肾毒性并没有受到影响。Liu等人也在9项672个病人的荟萃研究中有类似的发现，对比雾化+静脉输入多粘菌素和单独静脉输入多粘菌素：临床治愈率、临床症状改善率、病原体清除率更高，全因病死率更低。然而，最后一项Zampieri等人做的纳入12项研究、812个病人的荟萃分析发现，雾化抗生素和微生物治疗改善、病死率降低、住院和机械通气时间缩短并不相关，两组肾毒性类似。

基于以上数据，尽管Zampieri荟萃分析结果显示阴性结果，在病原体仅对多粘菌素敏感的VAP病人治疗上，我们还是推荐联合雾化和静脉治疗。

二、不能获益的病人

其他患者群体经调查研究，未能发现从中获益。

（一）雾化吸入抗生素替代静脉输入

因此，在临床治疗易感微生物引起的VAP方面，它可以提供类似的效率，同时免除静脉抗生素的使用的潜在毒性。一项单中心RCT实验纳入了40名因铜绿假单胞菌感染引起的VAP患者，对这种策略的可行性和有效性进行了评估。患者随机分为吸入雾化头孢他啶和阿米卡星组（n=20），持续静脉输注头孢他啶和阿米卡星组。八天后两组在治疗成功率和微生物的重复感染方面基本类似。然而，由于头孢他啶属于时间依赖性抗生素，需要反复给药，雾化组雾化时间明显增长（8-9h/天），并且增加了镇静时间，有可能机械通气时间的延长有影响。的确，尽管不明显，雾化组机械通气时间多于静脉组（14天VS8天，P=NS）。显然，血液培养阳性的患者(10%的VAP患者)不适合这样的策略。因此，由于易感病原体的存在，这种策略不能推荐给VAP患者。

(二)雾化治疗作为辅助治疗

另外一项策略，是把雾化吸入当做辅助疗法，联合静脉输入抗生素。这种策略是猜想雾化吸入抗生素能直接到达肺组织，可能增加细菌杀伤率，从而提高治愈率。然而，目前为止，三项大的RCT研究结果一致显示，辅助雾化吸入抗生素与安慰剂相比，并未显示更有效。另外一项研究，比较雾化吸入和静脉输入多粘菌素治疗VAP患者，并未显示出有效性。最后一项针对心外科病人的研究，对比雾化吸入和静脉输注阿米卡星，作者在第7天观察到雾化吸入组有微弱的临床获益，但对病死率和不用呼吸机时间没有影响。

基于这些研究得到的结果和数据，不推荐雾化作为静脉输注抗生素的辅助治疗。

三、可能获益的情况

雾化吸入抗生素可能获益的情况是有抗生素耐药性高发单位，用于VAP或VAT（呼吸机相关性支气管炎）的预防和治疗。

（一）在抗生素耐药性高发单位经验性应用雾化吸入

对多耐药（MDR）或泛耐药(XDR)预防，可讨论对这些病原体使用活性抗生素，即粘菌素的经验应用。的确，VAP患者延迟应用抗生素和预后差密切相关。一项回顾性研究评估仅对多粘菌素敏感的鲍曼不动杆菌的VAP死亡原因，作者观察到临床有VAP表现四天后再应用多粘菌素，比四天内应用多粘菌素的患者死亡率高2.5倍（病死率63.3%VS 26.9%）。因此，使用多粘菌素，特别是雾化吸入多粘菌素，在这种情况下作为经验性治疗可作为一个选项，从而降低不恰当的抗菌治疗。然而，这项测量仍需要进行正式评价。

同样，对于已经被粘菌素敏感病原体定植的患者，使用粘菌素的经验性抗菌治疗(包括全身和喷雾)可能是一种选择。

（二）雾化吸入作为VAP的预防

在两个小样本研究中，已经验证雾化吸入多粘菌素、头孢他啶、氨基糖甙类对插管患者的预防作用。这些研究在VAP发生率方面显示了积极的结果，但细菌抗生素敏感性模式没有显著变化。因此，需要进一步的研究来评估这种益处以及抗生素耐药性选择压力的风险。一个大型多中心随机对照试验AMIKINHAL研究(比较吸入的阿米卡星和安慰剂预防呼吸机相关性肺炎的双盲多中心随机对照试验)，目前正在招募患者来验证这一假设(ClinicalTrials.gov标识:NCT03149640)。在等待这项研究的结果时，到目前为止，不建议采用这种策略。

（三）雾化吸入治疗VAT（呼吸机相关性支气管炎）

目前为止，不推荐使用抗生素治疗VAT，但一些作者报道了使用雾化吸入抗生素得到阳性结果：Palmer等人发现，在一项RCT研究，雾化吸入庆大霉素或万古霉素（分别针对G-菌和G+菌），减少了呼吸道感染和细菌负荷，不影响病死率。这个团队在另一项RCT研究发现，雾化吸入庆大霉素或万古霉素可能会在长期机械通气和定植的病人中，根除耐药病原体。

在等待随机对照试验完成或目前招募患者的结果时，不能推荐使用雾化抗生素治疗VAT。

总之，雾化吸入抗生素仅仅推荐用于仅对多粘菌素敏感病原体，而没有其他选择的VAP患者。在这种情况下，病人应该给予雾化联合静脉应用多粘菌素。另一个雾化吸入多粘菌素的潜在指征是经验治疗XDR高发生率的环境（联合静脉输注），或者病人已经有类似致病菌定植（如肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌）。雾化氨基糖苷的使用也可以在这种情况下讨论，即仅对氨基糖苷敏感病原体的VAP患者。

最佳雾化设置

抗生素治疗的效率受制于感染部位的药物浓度。因此，我们需要针对支气管的气溶胶沉积来治疗VAT，更有挑战性的是，针对肺泡沉积来治疗VAP。在机械通气患者中，吸入抗生素需要在呼吸机回路中输送，这既是一种通过实施优化设置来控制输送的手段，也是一种屏障，因为很大一部分药物会在回路中沉积而不是输送给患者(表2)。

（一）雾化器的选择

所有商业应用的雾化器均能产生大小约1-5μm的气溶胶颗粒，这种颗粒是递送至肺组织的最佳大小。理论研究显示，肺泡沉积的颗粒大小约1-3μm，支气管沉积颗粒大小为3-5μm。小于1μm的颗粒大部分被呼出去，大于5μm的颗粒沉积在呼吸管道上。喷射雾化器，超声雾化、震动筛孔雾化均可应用于机械通气患者，产生的颗粒各自有细微差异。喷射雾化器的主要缺点是，在机械通气患者中应用，驱动气体的雾化器对机械通气输送的气体的体积、含氧量、温度和湿度的干扰。因此，应该只使用与呼吸机相结合的系统，即容量控制通气的系统。第二个主要的限制是喷射雾化器的药物残余量。事实上，约30-50%的药物会残留在雾化器中，在处方吸入抗生素时应考虑这个问题。相反，超声雾化残留量低，也会由于加热而降低药效。虽然这可能对短肽有影响，但这种降解尚未在抗生素中观察到。当前超声雾化器相对体型较大。震动筛孔雾化器集合很多优点：残留量低、无加热、无需驱动气体、方便操作，因此我们建议应用于机械通气患者。不考虑喷雾器的类型，呼吸驱动是一种有意思的方法，以减少在呼气时雾化的药物的损失。呼吸驱动的喷射雾化器和震动筛孔雾化器已经在机械通气患者中得到了应用。

（二）管路设置

大部分雾化器在呼吸周期持续工作，雾化器位置最优化可以减少药物在呼气端的丢失。雾化器应放在吸气端上游，这样可以形成一个腔，每次吸气时可以弹丸式递送高浓度的气溶胶（图1）。当使用与呼吸机完美同步时，雾化器尽量靠近患者。这可能是电子同步振动网状喷雾器的情况。然而，对于喷射式雾化器而言，呼吸驱动的同步性并不理想，放在吸气支上游仍是最佳选择。

（三）呼吸机设置

气溶胶在通风机回路中的沉积主要由惯性冲击驱动，惯性冲击随粒子质量和速度的增加而增大。因此，对于给定的颗粒尺寸，减少颗粒速度可以通过减少管路沉积增加吸入药物的剂量。设置吸气流速低于30L/min是个有效增加药物递送的方法。值得注意的是，这种降低的流速有利于层流而不是紊乱气流，从而优化药物输送到病人体内。因为吸气流速、吸气时间、呼吸频率和潮气量是互相依存的变量，确定每种机制相关的权重很复杂，但是增加吸气时间和潮气量可能会提供药物输送。特别在呼吸循环持续工作的雾化器，能减少呼气时间。减少呼吸频率也被提出作为改善气溶胶递送的方法，在一些呼吸机上，这可能通过间接减少吸气流量来调节。综上所述，推荐减少吸气流速、同时增加吸气时间，维持潮气量在6-8ml/kg（预测体重），维持稳定的分钟通气量。值得注意的是，这样的设置可能难以耐受，需要镇静或肌松，这也带来了药物相关副作用，需要进行平衡。

（四）气体调节

湿化器可能通过两种独特的机制影响雾化治疗。首先，如果使用一个热湿气交换过滤器，必须预期这样的过滤器是几乎不可渗透的气溶胶颗粒。因此，当如上所述将雾化器置于吸气端的上游时，在雾化过程中需要移除一个热量和水分交换过滤器。第二，如果使用加热的加湿器，由于水从气体向微粒的扩散(吸湿微粒的增长)，会导致气溶胶微粒的大小增加。这将促进气溶胶在呼吸机循环的惯性冲击，从而减少有效递送。然而，雾化期间关掉湿化器是否有效是可疑的，因为湿化系统不可能很快降温，不能明显减少气溶胶湿化，而且暴露在无湿化的风险中。一种麻烦但有效的办法是：只在雾化过程中使用一个单独的干燥回路，并在给药后换成湿化回路。

安全最优化

推荐对机械通气患者应用雾化吸入抗生素时，建立标准的操作流程。这些流程需要有清单组成，包括适应症、实施步骤及病人监测。

（一）患者监测

机械通气期间应用雾化一般容易耐受，大部分并发症发生率低且较轻。大部分并发症表现为短暂低氧，主要由于安装雾化时需断开呼吸管路所造成的肺泡塌陷，或者由于气道痉挛或药物沉积到气管插管上造成气道阻力增加。因此，雾化期间需进行氧气和气道压监测，以尽早发现并发症。尽管一旦出现支气管痉挛，需吸入支气管扩张剂，但在抗生素雾化前的系统预防性给药尚未得到系统的评估。如果气雾剂被认为是不可避免的，在经历了抗生素雾化引起的支气管痉挛的患者应用预防用药似乎是合理的，对于有支气管痉挛危险的支气管高反应性患者，应单独讨论。

（二）过滤器放置

在雾化过程中，气溶胶的一部分通过呼吸机的呼气肢(呼气时产生的颗粒，由患者呼出)被清除，这些颗粒可能破坏呼吸机的呼气模块。因此，必须在呼气端和呼吸机之间放置一个呼气过滤器。推荐每次进行新的雾化时更换过滤器，以防止堵塞。如果雾化期间气道压力突然增加，应考虑是否过滤器堵塞，并迅速予以更换。

（三）治疗药物的监测

吸入后的血药浓度明显低于静脉给药，但是，一些肺泡-动脉扩散发生，并不能完全排除全身毒性。对于可用治疗药物监测的抗生素(如氨基糖苷类)，建议在使用一种新的气雾剂前确定血清谷浓度低于用于静脉注射的常见阈值。

总结

优化机械通气患者的雾化吸入抗生素，鉴于目前支持这种治疗方式的证据不多，临床医生需要仔细选择最有可能受益的病人,也就是说,那些感染或极有可能感染XDR细菌且只对多粘菌素敏感（或氨基糖甙类），并调整呼吸机设置和呼吸回路设置以增加药物输送，而且，需要特别重视安全与监测，也就是首先不伤害病人的原则。