安徽医科大学：hsa-miR-500a-3P通过靶向肾上皮细胞中MLKL介导的坏死性凋亡来减轻肾损伤
MLKL是坏死性凋亡调控因子介导急性肾损伤（AKI）。miRNAs是作为表观遗传调节因子，在AKI中发挥着关键作用。近日，来自安徽医科大学的研究人员在THE FASEB JOURNAL杂志中评估了潜在靶向MLKL的miRNA——miR-500a-3P，并研究了它们在人类肾小管上皮细胞中对毒性和缺血性损伤的反应，并且AKI患者血液循环外泌体中的miR-500a-3P在介导AKI相关的细胞损伤中起重要作用。
急性肾损伤（AKI）指的是患者的肾功能突然下降，是住院患者中最常见和最严重的并发症之一。AKI的特征在于肾近端小管中的细胞死亡和炎症，但潜在的机制尚未完全阐明。坏死性凋亡是一种程序性细胞死亡，其特征是质膜受损，细胞内容物释放而引起炎症。坏死性凋亡依赖于受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1），并受RIPK3及其底物MLKL的调节。 MLKL通过与坏死因子中的RIPK3相互作用而活化，并且对于坏死性凋亡是必需的。MLKL磷酸化通过膜透化促进其寡聚化，进而易位至内质膜并促进坏死细胞死亡。最近的研究表明，RIPK/MLKL介导的坏死性凋亡在介导AKI中起着中心作用。 NEC-1抑制RIPK1或RIPK3的缺乏可减轻肾缺血再灌注损伤、顺铂肾病和对比剂肾病的AKI模型中的肾损伤。研究结果证实，MLKL基因敲除预防了顺铂诱导的AKI模型中近端肾小管细胞的坏死性凋亡。然而，RIPK/MLKL信号传导的调节机制仍有待确定。
在前期研究里，研究人员描述了非编码RNA，特别是microRNA（miRNA）如何参与AKI的病理过程。miRNA通过调节程序性细胞死亡、炎症和细胞增殖在肾损伤和修复中起作用。miRNA调节坏死细胞目前已经有了一些进展。例如，miR-21调节原代小鼠肝细胞中的坏死性凋亡，miR-155-5p靶向骨肉瘤中的RIPK1。然而，没有关于miRNA是否直接靶向MLKL的数据，虽然MLKL是调节坏死性凋亡的关键下游蛋白。
在这项研究中，研究人员使用公开的TargetScan数据库确定了具有3’-UTR MLKL结合位点的miRNA。结果显示MLKL的3’-UTR中具有miR-194-5P、miR-338-3P、miR-500a-3P和miR-577的结合位点，所有这些miRNA都在AKI中表达减少。然而，研究发现只有miR-500a-3P在使用顺铂或NaN3来模拟的AKI体外模型中显著下调。研究人员描述了hsa-miR-500a-3P在顺铂或NaN3刺激的肾小管上皮细胞的坏死性凋亡和炎症中的功能作用。此外，研究人员概述了hsa-miR-500a-3P如何调节RIPK/MLKL的详细机制，描述了miR-500a-3P在AKI患者的循环外泌体处理的人肾小管上皮（HK2）细胞的肾小管损伤中的作用。结果显示来自AKI患者的循环外泌体下调miR-500a-3P，其抑制HK2细胞中的细胞损伤和炎症。hsa-miR-500a-3P通过靶向MLKL减轻由细胞坏死性凋亡和人HK2细胞的炎症反应引发的毒性和缺血性损伤。
参考文献：
Jiang L, Liu XQ, Ma Q, Yang Q, Gao L, Li HD, Wang JN, Wei B, Wen J,Li J, Wu YG, Meng XM. hsa-miR-500a-3P alleviates kidney injury by targeting MLKL-mediated necroptosis in renal epithelial cells. FASEB J. 2018 Oct26:fj201801711R.
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