肿瘤治疗的心血管毒性损伤，“治好了癌症，却死于心脏病”
在复旦大学附属中山医院听了一节课，很受震动，授课的内容围绕着癌症患者化疗后，心功能受影响，并传达了一个全新的概念--肿瘤心脏病学。
复旦大学附属中山医院的教授分享了工作中印象深刻的一个临床案例。一位年轻的乳腺癌患者，综合治疗后乳腺癌治愈，治疗结束1年后出现胸闷、心悸，期间也曾至其他医院检查，结果并无异常。但患者时常还是会有胸闷、心悸的症状发生，这时亲人朋友的态度就从原来的关心，转变为怀疑她因为之前的癌症而患上了心理疾病。直到后来，被确诊为化疗药引起的迟发性心脏毒性损伤。被确诊的那一刻，患者失声痛哭。
肿瘤治疗的心脏毒性是最威胁患者生命的药物不良反应之一，如何对放化疗相关的心脏毒性进行早期诊断和治疗，并尽可能地降低心脏毒性损伤的风险和程度，最终改善患者预后已经越来越被专家、学者重视，但公众对此的认识可能不足，以至于出现前文所例举的误解。
2005年丁香园医学论坛分享了一则案例，一位老年女性患者,诊断为肺高分化鳞癌骨转移、胸壁转移,开始用过放疗4000cGy剂量,再使用多西他赛 卡铂化疗 ,考虑到患者年龄偏大,未用足量。但化疗后第四天患者仍旧出现严重心衰，虽及时给予抗心衰处理，症状依然无法控制,最后未抢救成功。
2010年，《新英格兰医学杂志》报道了一个“医学创造了奇迹但与风险并存”的典型病例。一位40年前曾接受过颈胸部斗篷野放疗的56岁霍奇金淋巴瘤(HD)女性，突发呼吸困难和休克，虽予积极抢救但仍在人院5小时后死亡。尸检报告显示：患者有冠状动脉粥样硬化导致的急性心肌梗死合并二尖瓣、主动脉瓣病变，同时伴有肺、甲状腺、食管、脾等多脏器病变，所有病变特征均符合放射性损伤。尸检的最后结果表明：患者最终死于40年前放疗引起的损伤而不是原发恶性肿瘤。
以上例子都说明，不管是化疗还是放疗，肿瘤治疗的心脏毒性是客观存在。
手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等多学科综合治疗是现代肿瘤治疗的趋势。蒽环类、紫杉类化疗药物，曲妥珠单抗为代表的靶向治疗药物、免疫治疗药物及放疗等提高了乳腺癌等恶性肿瘤治疗的疗效，但治疗相关的心脏毒性也不可避免。心脏毒性的发生与多种因素相关，如药物种类、单次剂量、周期数、累积剂量、给药方案途径、是否与其他有心脏毒性药物联合应用、是否合并放疗、是否有基础心血管疾病史及是否有纵隔放疗史等。
如何最大程度降低抗肿瘤治疗带来的心血管损害？
那么，如何将各种肿瘤放化疗造成的心血管毒性降到最低限度呢？上海交通大学附属胸科医院心内科名誉主任方唯一教授建议，首先，根据患者并存的心血管疾病情况，在肿瘤化疗药物选择上尽量规避相关毒性药物，选择放疗方案；其次，医生对于相应药物和放疗潜在的心血管毒性了然于心，做到用治疗前、治疗中、治疗后的全程密切监测和及时处理，这样有望把肿瘤的放化疗心血管毒性降到最低限度。
我们知道，肿瘤和心血管疾病存在着共同的危险因素。可控的危险因素包括肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症、吸烟、饮食、饮酒、运动以及药物因素。有效控制这些危险因素不仅可以降低肿瘤和心血管疾病发生的风险，同时在治疗中也有助于减轻肿瘤治疗出现的心肌损害。
肿瘤治疗相关心脏毒性可分为两类：肿瘤药物相关的心脏毒性损伤和放疗相关的心脏毒性损伤。
肿瘤药物相关的心脏毒性损伤
引起心脏功能损害的常见化疗药物：
（1）蒽环类药物：蒽环类药物是一种广谱的抗肿瘤药物，是一类对造血系统肿瘤和实体肿瘤具有高效作用的抗癌药物，但亦是引起心脏毒性损伤的药物之首。该类药物包括：多柔比星、表柔比星、阿克拉霉素、柔红霉素、米托蒽醌等。
该类药物引起的心脏毒性分为三种类型：
- 急性心脏毒性发生率<1％，表现为输注蒽环类药物后患者立即出现心肌收缩力急性短暂的下降，通常是可逆的；
- 早发性慢性进展型的发生率为1.6％-2.1％，通常发生在治疗期间或治疗后第一年内；
- 迟发性慢性进展型一般发生在治疗结束1年之后，发生率约为1.6%-5%。
蒽环类药物引起心脏毒性的危险因素包括累积剂量、静脉推注给药、高的单一剂量、既往放疗病史等。迟发性慢性进展型心脏毒性损伤是最容易被忽视的不良反应。
（2）细胞毒性抗肿瘤药物：氟尿嘧啶引起的心脏毒性仅次于蒽环类药物，但其心脏毒性的临床特征和发病机制与蒽环类药物不同。氟尿嘧啶引起的症状性心脏毒性发生率为0%～20%，卡培他滨则为3%～35%。氟尿嘧啶推注心脏毒性的发生率为1.6%～3.0%，持续滴注为2.5%～12.5%。主要表现：急性冠脉综合征是最常见的氟尿嘧啶心脏毒性，高达19%的患者在接受氟尿嘧啶后出现，其他常见症状包括心悸、血压改变、心肌梗死，少见的可出现心肌炎、充血性心力衰竭、心源性休克或猝死等。
另一个具有心脏毒性的细胞毒性抗肿瘤药物是环磷酰胺，在应用该药治疗的患者中7%-28%的病人会出现左室功能障碍，另外还有报道有部分患者还会出现心包积液和心肌炎，环磷酰胺的心脏毒性具有剂量依赖性（≥150mg/kg 和 1.5g/m2/ 天），另外一种烷化剂异环磷酰胺也可以诱发心力衰竭。
（3）曲妥珠单抗:乳腺癌常用的靶向药物，心脏毒性发生率为2％～7％，似乎与剂量无关，其
心脏的毒性往往是可逆的，在停止使用曲妥珠单抗和使用抗心衰的药物后可以恢复。蒽环类
药物主要是对心肌的损害，而曲妥珠单抗的心脏损伤则主要表现在收缩蛋白(肌原纤维)水平
上的改变。年龄>50岁、治疗前左心室射血分数(LVEF)低、有基础的心血管病史、曾经接受过
蒽环类药物治疗等情况时心脏毒性增加，曲妥珠单抗与多柔比星、环磷酰胺化疗同时应用时心
脏毒性上升到27％。曲妥珠单抗典型的心脏毒性表现为劳力性呼吸困难、肺水肿、外周水肿和
心脏扩大。
（4)紫杉类药物:最常见的副作用是过敏反应，但也有14％的心脏毒性报道。常见的心脏毒性反应(76％)是窦性心动过缓，无症状时仅需要临床观察。该类药物有紫杉醇和多西他赛。
放疗相关的心脏毒性损伤
引起放疗相关的心脏毒性的高危因素有：照射剂量>30-35Gy；每次分割剂量>2Gy；心脏接受大剂量的照射；患者年龄较小；使用细胞毒性化疗药物；应用内分泌治疗药物或者曲妥珠单抗；存在其他风险因素，如高血压、糖尿病、肥胖等。
对心脏的影响：急性心包炎和有症状或者无症状的慢性心包积液（通常在6-12个月之后出现）；由非特异性弥漫性间质纤维化引起的心肌炎和慢性心力衰竭；二尖瓣或者主动脉瓣的瓣膜狭窄或关闭不全；传导系统纤维化、心律失常和完全性或不完全性传导阻滞；由于对临近器官照射而引起间接对心脏的影响。
近年来，随着肿瘤诊疗水平的提高，尤其是基因学指导下精准医学的推进和靶向治疗等技术的实施，肿瘤患者生存期不断延长，生活质量不断提高。很多类型的肿瘤经过治疗逐渐以一种慢性病的模式长期存在。与此同时，研究显示有大量的肿瘤幸存者死于非肿瘤原因，心血管疾病是主要死因之一。因此，深入了解心血管疾病及其相关治疗与癌症的内在联系有利于疾病的预防、早期干预和治疗。
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