可治性罕见病—重症联合免疫缺陷SCID

一、疾病概述

重症联合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency,SCID)是一组罕见的原发性免疫缺陷病( primary  immunodeficiency diseases,PID),由于细胞免疫和体液免疫全面受损,患儿对细菌、真菌、病毒及原虫普遍易感,该病起病年龄早,临床表现重,预后差,如果没有得到及时的诊断和治疗,大多在2岁以内死亡[1]

该病的发病机制主要是编码T、B细胞发育过程基因缺陷,导致显著的T、B细胞数目和功能缺陷[2],目前已发现15种基因突变类型(见表1),其中最常见的为X - SCID,即IL - 2RG突变所致的SCID。根据编码分子参与免疫反应的过程,将其发病机制主要归纳为5类:①祖干细胞早期分化障碍;②细胞代谢产物堆积;③细胞因子信号通路异常;④VDJ重排异常;⑤TCR异常(见表2)。

目前依据人口筛查为基础的SCID发病率数据有限,以往认为该疾病发病率较低,推测约为1/100000,由于有大量的SCID患者尚未得到明确诊断就已经夭折,所以实际数值可能要远高于该值。来自美国最新的研究表明,该疾病在活产婴儿中的发病率1/58000,远远高于以往推测的发病率[3]。国内由于目前尚未开展该疾病的新生儿筛查,且没有建立全国范围的PID登记制度,因此无法准确估算SCID的发病率。如果按照美国统计的发病率,根据中国大陆2009年全年新出生人口1600万估算,中国大陆每年至少应有200~300余例新发的SCID患者。但是迄今,在中国大陆发现的SCID总共不足100例,本中心是中国大陆诊治PID最大的中心之一,近10年来收治大量SCID患者[4],目前累计病例已达近100例。

二、临床特征

SCID一般在2~7个月发病,早起临床表现不典型,新生儿期麻疹样皮疹可能是唯一症状,也可表现为重症感染,并同时伴有生长发育停滞。感染的特点为临床表现重、难治、反复或是条件致病菌感染,部分患儿出现持续性腹泻。感染谱十分广泛,包括细菌、病毒、真菌及原虫。细菌感染以中耳炎、肺炎和皮肤感染多见。另外,播散性结核菌素( BCG)感染也很常见,部分患儿表现为接种卡介苗后的淋巴结结核或肺部结核感染。巨细胞病毒( cytomegalovirus,CMV)感染是最常见的机会性感染,也是T细胞缺陷的一个重要标志。真菌感染主要表现为鹅口疮,反复的真菌感染可导致喂养困难和体重减轻。如不及时治疗,患儿通常在2岁内死亡(见表3)[5]

三、诊断

1.病史及临床表现

根据典型的临床表现,SCID的初步诊断应该不难。在病史询问时,应围绕以下方面:①感染病史:肺炎、脑炎、中耳炎、皮肤感染、持续腹泻、鹅口疮;②预防接种史:卡介苗接种后播散;③输血史:是否有输注红细胞或其他血制品病史,是否在输血制品后出现发热、皮疹、腹泻等移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD);④生长发育和喂养史:生长发育迟滞和喂养困难是SCID常见表现;⑤家族史:家族中尤其是母亲一方是否有早期夭折患儿,包括患儿母亲的兄弟姐妹及其子女,患儿外祖母的兄弟姐妹及其子女;父母是否近亲婚配。

2.体格检查

除注意全身健康情况:如贫血、营养不良和生长发育情况及感染部位的体征外,还应注意出血点、皮疹、卡疤是否有破溃、淋巴结和肝脾肿大情况。

3.实验室检查

根据基因检测结果与实验室检查的匹配程度的不同,目前将SCID分为4类:经典SCID、非典型SCID、Omenn综合征及网状系统发育不良。目前采用原发性免疫缺陷治疗联盟(Primary Immune Deficiency Treatment Consortium)推荐的标准[6],如表4所示。

在此需要强调的是当血常规淋巴细胞绝对计数<2 000个/μL时,应高度警惕SCID的可能,利用流式细胞术检测淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD19+、CD16/56+)不仅可初步诊断SCID,并且可大致确定所属类型。2015年国际免疫学会联合会原发性免疫缺陷病分类委员会对PIDs进行了最新分类[7],首先根据是否存在B细胞(B+,>400×l06/L; B-/low,≤400x l06/L),将经典SCID分为两大类,即T- B+ SCID和T- B- SCID,再根据是否存在NK细胞(NK+,>100×l06/L; NK -/low,≤100×l06/L)[8],可以分为T- B- NK+、T- B- NK- 、T- B+NK+ 、T- B+ NK- 4种表型,根据表型可初步推测可能的基因突变类型(见下图)[9],最终的确诊依赖基因诊断。

4.基因诊断

目前,由于高通量测序(即下一代测序)技术逐步广泛地应用于遗传性疾病领域,其在PID新病种及其致病基因发现、PID的人群筛查和临床诊断中的作用越来越受到关注。该技术可以将众多疾病相关基因(包括已知基因或根据通路分析可能致病的相关基因)打包形成多基因并行测序项目,获得候选致病基因检测结果。该技术大大提高了PID筛查的阳性率,使得部分疑难的PID得以确诊。但是,该技术目前仍存在很多问题,对于新发现的突变,需要采用生物信息学、编码蛋白质分析和功能分析,最后根据专科医师的知识与经验确定致病突变,阐明遗传变异与疾病发生的关系[10]。因此,上述SCID分型对诊断SCID仍有重要的临床意义。

四、鉴别诊断

1.AIDS

即艾滋病,为人类免疫缺陷病毒( HIV)感染所致的继发性免疫缺陷病,病毒主要侵犯CD4+T细胞,临床表现可与SCID相似,但主要表现为外周血CD4+T细胞明显降低,CD4/CD8比值明显降低,HIV病毒抗原或核酸检测可资鉴别。

2.DiGeorge综合征

即先天性胸腺发育不全,主要表现为细胞免疫缺陷,为22q11微缺失,可同时伴有先天性心脏畸形、面容异常、上腭畸形和血钙降低,感染症状较SCID轻,胸腺肽替代可基本维持正常的免疫功能[1]

3.以BCG播散为主要表现的SCID需与以下疾病鉴别

①慢性肉芽肿病:除BCG播散外,可表现为肛周或皮肤等部位的脓肿,该病外周血免疫球蛋白及淋巴细胞亚群基本正常,可与SCID鉴别;②MSMD:主要是IFN -γ和IL - 12通路中的细胞因子或受体缺陷所导致的免疫缺陷,可通过基因检测与SCID鉴别[11,12]

五、治疗

1.一般治疗[5]

(1)保护性隔离、避免接触感染源。

(2)保证营养:对于喂养困难的患儿,可能需要鼻胃管喂养或肠外喂养,推荐水解配方奶粉喂养,一方面容易吸收,另外可保证热量供应,尤其是部分表现为Omenn综合征伴有肠道炎症的患儿。由于CMV可通过母乳直接进入婴儿体内,因此在母亲和孩子CMV病毒状况不明确的情况下,不推荐母乳喂养。

(3)预防性抗感染治疗:急性感染期可在治疗细菌感染的基础上,可预防性治疗卡氏肺囊虫(磺胺甲恶唑,SMZ)、病毒(阿昔洛韦或更昔洛韦)及真菌(大扶康等)等。

(4)静脉免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)替代治疗:剂量为400~500 mg/( kg·次),每3~4周输注1次。

(5)定期监测:可每周监测腺病毒、EBV、CMV,以期早期治疗,避免脏器功能损伤。

(6)血制品输注:SCID患儿输血后可能出现移植物抗宿主病(GVHD),主要表现为麻疹样(或狼疮样)皮疹、严重腹泻和肝脾大,病情严重者可引起多器官功能衰竭,导致患儿死亡,而且影响后续的HSCT。因此,除非出现危及生命的情况,不建议输注血制品,若需输注,血制品需经射线照光并去除白细胞,而且保证该血制品为CMV阴性。

(7) SCID疫苗接种:由于本身存在T细胞缺陷,SCID患儿不能接种活疫苗,如麻疹病毒疫苗、水痘疫苗、脊髓灰质炎疫苗和卡介苗。但是,由于国内尚未开展SCID的新生儿筛查,且出生后即接种卡介苗,临床上很多因卡介苗播散就诊的患儿。目前认为:①接种卡介苗年龄越小(<1个月),越容易发生播散并且越容易导致死亡;②T细胞数目越低(<250×l06/L),越容易发生卡介苗播散;③在未出现结核症状之前进行预防性用药,发生播散的概率及病死率远远低于出现临床症状后的抗结核治疗[13,14]。因此建议:有SCID家族史的患儿可推迟卡介苗的接种,先明确诊断后再决定是否接种;临床上高度怀疑SCID卡介苗播散的患儿,在未出现明显结核临床表现时,可预防性抗结核治疗。

2.造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)

造血干细胞移植是目前根治SCID的方法。根据国外统计数据,目前有75%~90%的SCID患儿通过造血干细胞移植而得到及时的救治[15]。但是国内的移植成功率远远低于国外,主要原因可能为国内目前尚未开展SCID的新生儿筛查[16],发现的SCID患儿多数已经存在严重细菌、病毒、真菌及原虫感染,自身条件较差,已经错过了移植的最佳时机,再加上移植本身风险较大,需要经过感染关、移植物抗宿主反应等关口,本身已有感染的患儿无疑雪上加霜。但是,等感染控制再移植也是完全不可能,因为本身SCID患儿的感染就很难控制。基于以上原因,再加上移植的费用昂贵,长期生存率低等,使得造血干细胞移植的应用在一定程度上受到限制。

HSCT治疔SCID还需注意的是,HSCT虽能纠正患儿一部分或所有免疫缺陷,但无法纠正其合并的非免疫紊乱,如软骨一毛发发育不良综合征的身材矮小、毛发稀疏或腺苷脱氨酶(ADA)缺陷病的神经系统紊乱等。

3.基因治疗

自1990年首次基因治疗应用于ADA缺乏症疗效欠佳后,经反复多次实验研究后,现已有SCID的基因治疗方案被多个中心采纳并应用[17,18]。目前虽有不错的治疗结果,但明确的不良反应是致原癌基因激活和抑制抑癌基因,目前基因治疗仍在不断改良中[19.20]。目前我院正与美国St Jude医院合作开展X - SCID的基因治疗[21,22]

六、典型病例

患儿,男,6个月,因“发热20天、腹泻7天”入院。患儿入院前20天出现发热,体温38~40℃,无明显咳嗽,无呕吐,无抽搐;7天前出现水样便,量中等,无黏液及脓血,每日5~6次,至当地医院就诊,住院期间,曾用抗生素[氨苄西林、头孢噻肟、头孢曲松钠(菌必治)、亚胺培南、丁胺卡那霉素等]及静脉注射丙种球蛋白、白蛋白治疗,效果差,为求进一步诊治,来我院就诊。患儿自发病以来,精神欠佳,胃纳差,尿量尚可,体重明显下降。

患儿系第2胎第2产,足月剖宫产,出生后1个月接种卡介苗,接种处曾有破溃流脓,1个月方痊愈。第1胎为男性,出生后4个月起反复感染,7个月时死于“重症肺炎”。母亲有一姐,体健,曾有一哥哥,10个月时因“脑炎”夭折。

体检:消瘦貌,神志清楚,面色苍白,头围41 cm,前囟平软,无明显凹陷,体重7 kg,身长69 cm。全身皮肤可见散在皮疹,略红;全身浅表淋巴结无肿大,卡疤处溃烂。心肺未见异常。腹稍胀,腹围平脐44 cm,最大腹围48 cm,肝肋下4 cm,质软,脾肋下1 cm。双下肢呈凹陷性水肿。神经系统未见异常。

实验室检查:

血常规:白细胞(3~15)×l09/L,中性粒细胞0.70~0.90,淋巴细胞0.10~0. 30,血红蛋白50~80 g/L,血小板(15~30)×l09/L。尿及粪常规正常。血浆总蛋白46~52 g/L,白蛋白25~30 g/L,球蛋白16~25 g/L。免疫学检查:CD3+ T细胞7.0%、CD4+ T细胞5.6%、CD8+ T细胞0.8%,CD19+ 89%,NK 2%。血清IgG 2.62 g/L、IgA 0.420 g/L、IgM 0.240 g/L。查EB病毒阴性,尿巨细胞病毒(CMV)包涵体阴性(3次),肝炎病毒2对半阴性,抗HElgG相抗HElgM阴性。胸片检查:未见胸腺影。心电图检查:窦性心动过速,轻度T波变化。心彩超检查:房间隔缺损。腹部B超声检查肝脾大,肝脾内多个大小不等回声带,腹腔积液。CT检查:脑萎缩,胸腔积液,肝脾大,脾内多发性低密度病灶,腹腔积液。

根据患儿临床表现,6月龄男性,出现反复发热,腹泻的临床表现,家族中有男性早夭病史,首先考虑为性连性疾病,结合患儿有接种卡介苗局部破溃,抗感染治疗效果差,PID需考虑,进一步结合患儿血清免疫球蛋白普遍降低,淋巴细胞亚群表型为T- NK- B+,首先考虑X - SCID,最终基因确诊为IL2RG基因突变。先后使用抗生素亚胺培南/西司他丁(泰能)、万古霉素、头孢哌酮钠/舒巴坦钠(舒普深)、复方磺胺甲恶唑、无环鸟苷、更昔洛韦及二性霉素B等抗感染;生物制剂有:干扰素、静脉丙种球蛋白、白蛋白及输血,对症治疗和输入静脉营养液,但患儿热不退,进行性肝脾肿大及胸腔积液,入院后1个月给抗结核治疗(四联),5天后体温恢复正常,但进行性消瘦,中度贫血,血小板计数减少,体温正常后半个月再次出现反跳,同时伴黄疸,考虑有抗结核治疗致肝损伤的可能,停乙胺丁醇和吡嗪酰胺,异烟肼减量至0.075 g/kg和链霉素维持。患儿黄疸减轻,但10天后又出现镜下血尿、水肿及肝功能异常,停异烟肼和链霉素。1周后开始给予乙胺丁醇、对氨水杨酸、丁胺卡拉霉素、甲哌利福霉素。20天后呼吸困难,持续高热,水肿加重,进而消化道出血,肺出血和DIC,经积极抢救治疗无效死亡。

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