文献综述｜自身免疫性胰腺炎诊治进展
楼文晖教授
【引用本文】王力维，李剑昂，戎叶飞，等. 自身免疫性胰腺炎诊治进展[J]. 中国实用外科杂志,2020,40(6):741-744.
自身免疫性胰腺炎诊治进展
王力维，李剑昂，戎叶飞，楼文晖
中国实用外科杂志,2020,40(6):741-744
自身免疫性胰腺炎（AIP）是近年来逐渐被人们认知的一种少见病，属于血清免疫球蛋白G4（IgG4）相关性疾病的一种，病理学表现以胰腺炎症和纤维化为主。自身免疫性胰腺炎的病人在影像学上显示出胰腺“腊肠样肿大”或局部肿块形成，并伴随大量IgG4阳性浆细胞浸润和席纹状纤维化，此类病人对类固醇治疗反应良好。该疾病可通过检测血清IgG4，影像学改变和组织病理学特征进行诊断与鉴别。目前其一线治疗药物是皮质类固醇激素，对于激素不耐受的高风险病人可给予利妥昔单抗。自身免疫性胰腺炎复发率很高，IgG4对于激素治疗疗效评判尚未形成共识，IgG4在疗效评价上价值有限，建议参考临床症状及影像学表现评估治疗效果。
作者单位：1苏州大学附属传染病医院（苏州市第五人民医院）普外科，江苏苏州215131；2复旦大学附属中山医院普外科，上海200032
通信作者：楼文晖，E-mail：lou.wenhui@zs-hospital.sh.cn
1 流行病学
AIP是一种少见的、特殊类型的慢性胰腺炎，全球的发病率和患病率尚未明确报道，约占慢性胰腺炎发病率的7%［5］。据Masamune等［6］2016年统计的最新数据，AIP在日本的患病率为10.1/10万，新增发病率为3.1/10万，患病率和发病率较之前均有显著提高，男女发病比例为2.94，平均发病年龄为68.1岁，尤其多见于老年男性病人。 发布于2011年的AIP诊断标准国际共识基于组织病理学特征将AIP分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型与IgG4相关，通常有特征性血清IgG4水平升高且合并其他IgG4相关性疾病；Ⅱ型与上皮粒细胞损伤有关，可伴随溃疡性结肠炎［7］。目前亚洲病人主要以Ⅰ型为主，占96％以上，而欧美地区Ⅱ型AIP并非罕见，表现出以Ⅰ型为主（80％）的混合流行［8］。通常国内同行所说的AIP，如无明确说明，意指Ⅰ型AIP，即IgG4-RD的胰腺表现。
2 病因
AIP 的病因尚不明确，可能与免疫，遗传和环境等多种致病因素相关［9］。免疫因素目前讨论最多，研究领域主要包括先天免疫、补体系统的激活、自身抗体和靶抗原候选物的筛选激活、B细胞-浆细胞的转化增殖、辅助性T淋巴细胞1（Th1）和辅助性T淋巴细胞2（Th2） 免疫细胞的平衡、调节性T细胞的功能等［10］，目前尚未达成共识，通常认为的病因是由特殊的免疫反应激发的胰腺导管周围过敏性炎症，主要表现为B淋巴细胞、浆细胞浸润及席纹状纤维化。
3 AIP的病理生理机制
AIP的病理生理机制尚未完全明了，据相关研究分析［11］，Th2免疫应答学说获得较多认可，外来抗原的递呈，通过调节性T细胞（Treg）、调节性B细胞（Breg）的相互作用，刺激了效应B细胞及浆细胞的增殖，大量效应B细胞和浆细胞分泌IgG4等蛋白，并伴随单核-巨噬细胞系统的分裂增殖（M2），产生大量纤维素性蛋白，广泛填充于组织间隙及小静脉内，造成B淋巴细胞、浆细胞广泛浸润，局部组织增生，席纹状纤维化、小静脉闭塞等病理生理改变。病理性的组织增生及纤维化，发生在腺体组织及腺管周围，可导致明显的管腔狭窄，腺体分泌受阻，进而诱发炎症，最常发生于胰腺、胆总管下端、Vater壶腹等处，导致相应临床症状。
4 临床表现
AIP多见于老年男性，临床表现缺乏特异性，很难通过临床症状确诊［10］。病人多因梗阻性黄疸就诊，通常伴有腹部隐痛不适，体重减轻，胰腺外器官主要累及其他外分泌腺，如泪腺、唾液腺、甲状腺等，表现为眼干、口干及特异性甲状腺炎等，也可引起Mikulicz综合征，硬化性胆管炎，腹膜后纤维化等。 血清学特征：血清IgG4是重要的诊断标记物，其浓度的临界值为1350 mg/L，血清IgG4大于该值应高度怀疑AIP。在单个器官受累和血清IgG4浓度＜1350 mg/L的病人中，IgG4/IgG比值＞0.103亦有助于诊断［12］。
组织病理学：显著的B淋巴细胞和浆细胞浸润，伴随席纹状纤维化或闭塞性静脉炎是IgG4-RD的特征性病理学表现。在IgG4-RD病人的淋巴结中，IgG4/IgG阳性细胞＞40％；另一方面，高倍镜下观测＞10个IgG4阳性浆细胞也可作为Ⅰ型AIP的诊断，伴随着IgG4阳性细胞的浸润通常可以观察到嗜酸性粒细胞。
影像学表现：CT、MRI及PET-CT成像可以显示出单个或多个器官整体的弥漫性肿胀，也可见靶器官局部肿块合并边缘水肿。CT中典型的影像学表现是胰腺弥漫性肿大，呈“腊肠样”表现；部分病人可观察到胶囊状的低密度边缘，可能由病变周围的炎性渗出、水肿引起［13］。MRI可见胰腺周围的假包膜，是胰腺组织纤维化的结果，也是AIP的主要磁共振特征［14］。在胰胆管改变及假包膜成像上MRI要优于CT，主胰管在受炎症影响的节段出现不规则的狭窄。磁共振成像显示在T1加权像中有较低密度的胰腺弥漫性或局部扩大，在T2加权像中则有较高密度，弥散加权成像可被用来检测AIP和评估类固醇的治疗效果。在PET-CT检查中，AIP与胰腺癌对显影剂摄取积聚的形式存在差异，胰腺癌为结节样浓聚，而AIP通常为纵行浓聚。PET-CT检查可发现同时存在的胰外器官病变，从而为疾病的诊断提供重要依据；PET-CT亦可用于评估AIP病人的激素治疗后的效果，合并胰外器官病变的病人在接受激素治疗后可表现为病灶摄取程度的下降［15］。
5 诊断与鉴别诊断
AIP是近年来逐渐被临床医生认识的一种疾病，病人通常因梗阻性黄疸就诊，其诊断主要是与胰腺导管恶性肿瘤的鉴别，这也是临床上的难点。本质上AIP属于内科自身免疫性疾病范畴，大部分情况下服用激素类药物可有效控制缓解，但容易复发。AIP无特异性临床表现，极易同胰腺恶性肿瘤相混淆，胰腺癌恶性程度高，手术切除是惟一的根治方法，将AIP误诊为胰腺癌，势必导致治疗上的错误跟进，使病人经受不必要的手术创伤。 AIP与胰腺癌的鉴别历来都是诊断的难点，由于病人通常因梗阻性黄疸就诊，且从影象学表现来看AIP与胰腺癌非常相似。AIP病人最常见的临床症状是腹痛、梗阻性黄疸和体重减轻，恶心或食欲不振、乏力、腹胀、腰背痛、发热等症状出现频率较低；胰腺癌病人腹痛和体重减轻也是常见的临床表现，但腹胀、腰背痛较AIP病人更常见，相对少见的症状包括恶心或食欲不振、乏力、便血、腹部肿块和发热。值得注意的是，部分胰腺癌病人无任何不适，仅因体检发现肿瘤指标升高和（或）影像学发现入院。慢性胰腺炎也是诱发胰腺癌的重要原因，AIP属于特殊类型的慢性胰腺炎，如病情未能很好控制，也有可能诱发胰腺癌，由于对AIP认识时间较短，AIP合并胰腺癌的确切发病率尚未明确统计，但Glinka等［16］报道了AIP合并早期胰腺癌的一例病例，说明AIP与胰腺癌亦可能同时存在。
组织病理学是诊断及鉴别AIP和胰腺癌的金标准，通常还需综合影像学及血清学检测指标，胰腺癌病人血清CA19-9常有明显升高，外周血肿瘤细胞检测也可有阳性发现，经PET-CT等全面检查排除恶性肿瘤后，可考虑类固醇激素诊断性治疗，进一步确诊AIP［17］。
日本在2002年制定了全球第一个AIP的诊断标准，并分别于2006、2011、2013年进行了修订，在日本指南的基础上亚洲国家于2008年制定了亚洲标准［18］。西方国家继日本后也制定了各自的诊断标准。因亚洲地区以Ⅰ型AIP为主，因此，亚洲标准更强调影像学特点及血清IgG4水平在AIP诊断中的重要性。多种诊断标准的应用对AIP的临床诊疗造成一定的困难，为解决这一问题，第14届国际胰腺病协会于2011年制定了AIP的国际诊断标准［7］。国际标准从胰腺实质影像、主胰管影像、血清学和胰外病变、组织学、激素治疗反应6个方面对两型AIP的典型诊断特征进行了描述，并按照循证医学将证据强度分为1级和2级，作为当前临床诊断工作中所遵循的依据，见表1［7］。
6 治疗与疗效评价
类固醇激素可以诱导缓解大多数Ⅰ型AIP 病人（约90％）。日本指南和国际共识已建议类固醇激素作为所有活动性和有症状的未经治疗的AIP 病人的一线药物，除非病人存在禁忌证或显著药物副反应。激素可通过纠正胰管中异常囊性纤维化跨膜传导调节剂的异常定位，并使AIP 中萎缩的腺泡细胞再生，进而达到减少炎症和纤维化，改善胰腺内外分泌功能［9］。因此，激素治疗AIP 的短期预后是肯定的。对于有激素治疗禁忌证的病人，Corrado等［19］研究发现，针对B淋巴细胞表面CD20抗原的特异性药物——利妥昔单抗，也可以作为单药对AIP进行诱导缓解，目前常用于治疗激素不耐受病人及复发型AIP，研究显示，利妥昔单抗（1000 mg/6个月）的维持治疗，可显著降低AIP的复发率。Ⅰ型AIP 的长期预后目前仍不清楚。 对于确诊的AIP病人，激素治疗显示了良好的效果，不仅能够缓解临床症状，改善实验室及影像学检查结果，还能使胰外受累器官病变得到好转。但临床仍有约30%的AIP病人无法取得组织病理学依据，需要通过试验性激素治疗才能明确诊断，根据2011年AIP-Ⅰ型国际诊断标准，在无法取得有效组织病理学证据的情况下，明显的IgG4升高合并胰外器官累及，在试验性激素治疗2周后好转者也可确诊AIP。在无其他AIP证据的情况下，仅激素治疗有效并不能作为诊断的依据，因为部分胰腺癌病人早期激素治疗后亦会感觉症状改善。因此，激素的试验性治疗应该是在排除胰腺导管腺癌的基础上才能具备安全性和诊断效力。
关于AIP的激素治疗的疗程，根据国际风湿及胰腺疾病专家组建议［20］及日本2013年AIP治疗专家共识［21］，在无明显激素治疗副反应的情况下，建议维持量泼尼松 5.0~7.5 mg/d，持续应用3年，可降低AIP的复发率，如巩固期间出现激素治疗相关副反应，则酌情停药，可改用利妥昔单抗或免疫抑制剂控制。在长程的激素治疗中，涉及到疗效评判及停药指征的把握，目前尚未形成共识。
一般情况下，血IgG4水平的测定是疗效评价的首选方法，IgG4是AIP的典型标记物，自受累器官组织逐步释放至外周血液循环中，但IgG4在IgG4-RD，尤其在AIP中病理生理学作用仍不明确，目前IgG4仅作为一个血清标记物在AIP诊断中起重要作用。IgG4分子非常不稳定，其功能贯穿于动态的“Fab臂交换”过程中，这种半分子交换使之具有两个不同的抗原结合位点，常表现为单价抗体，不易形成大的免疫复合物，容易被自身降解。IgG4与补体C1q和Fcγ受体的亲和力较低，这些特点使IgG4不能激活经典的补体级联反应，很多研究者认为IgG4不是AIP的致病因素，AIP病人升高的血清IgG4也不是针对特异性的抗原，因此，IgG4应该是AIP的一种表象而非病因［22］。对AIP病人激素疗效的评价，应该结合临床症状及胆胰系统影像学的改变，激素长程治疗中的影像学复查非常重要，建议首选磁共振胰胆管成像（MRCP），每3个月复查1次，待病情稳定后，可放宽至6个月1次随访，超声造影、内镜超声、增强CT、动态B超等也可考虑纳入随访复查。
综上所述，AIP是一种特殊类型的慢性胰腺炎，诊治较为复杂，我国AIP以Ⅰ型为主，与IgG4相关，IgG4在AIP的诊断中参考意义较大，但对确诊病人激素疗程中的疗效判断意义不大，应结合临床症状及影像学表现，评估治疗效果。AIP虽已确立了有效的诊断标准，但临床应用过程中仍有许多问题有待解决，病理生理机制尚未明确，内镜超声获取组织病理学标本的阳性率较低，寻找高敏感度和特异度的血清标记物将是未来重要的研究方向。AIP诊断治疗的全过程均应警惕同时罹患胰腺癌的风险，AIP及IgG4-RD的相关病因及治疗手段及疗程管理仍有待深入研究。
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（2020-03-06收稿 2020-04-07修回）