精准治疗vol.1：非小细胞肺癌 / 开普饭

2015年的中国癌症统计数据显示新发癌症429万例，死亡281万例。

Notice：

新发肺癌病例73万，占新发癌症病例数的17%

肺癌死亡病例61万，占总死亡病例数的21.7%

超1/5的癌症病人死于肺癌

以下为东亚人群与欧美人群非小细胞肺癌（NSCLC）基因突变谱对比，各基因突变频率存在显著差异。因为个体差异的存在，精准治疗在肺癌中有较好的应用前景。

小编将主要汇总非小细胞肺癌中以EGFR和ALK为主要靶点的治疗策略

EGFR（epidermal growth factor receptor）

表皮生长因子受体（HER）家族成员之一，该家族包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。HER家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用，与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。EGFR突变在肺癌中非常普遍，40%-55%的亚洲NSCLC患者携带EGFR突变。

EGFR基因的突变位点和相对应的靶向药物研究也渐渐明朗，2007年Nature杂志的一篇综述比较详细的描绘了EGFR主要突变形式：EGFR酪氨酸激酶区域的突变主要发生在18-21外显子，其中19和21号外显子突变覆盖突变的90%。在中国人群中以19号外显子的非移码缺失突变和21号外显子的L858R置换突变为主，大约各占34%和32%。

Tips：EGFR-TKI

TKI——酪氨酸激酶抑制剂，为一类能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。酪氨酸激酶抑制剂主要通过抑制细胞信号转导而抑制肿瘤细胞的生长和增殖，促进细胞凋亡。

① 一代EGFR-TKI

代表药物：吉非替尼Gefitinib（易瑞沙）、厄洛替尼Erlotinib（特罗凯）、埃克替尼Icotinib（凯美纳）

特点：可逆性、非选择性抑制EGFR。既可抑制突变的EGFR，也可抑制未突变（野生型）的EGFR，并且这种抑制作用是可逆的，有许多影响因素可以逆转解除抑制

靶点：EGFR热点突变，即19号外显子的非移码缺失与21号外显子的L858R错义突变

② 二代EGFR-TKI

代表药物：阿法替尼Afatinib、达克替尼Dacomitinib等

特点：不可逆性、非选择性、ErbB受体家族阻断剂（泛-HER抑制剂）。不仅抑制EGFR靶点，还可抑制EGFR所在的ErbB受体家族的其他类型受体，而且也对突变与否没有要求

靶点：EGFR与HER2，HER2突变导致EGFR-TKI耐药的情况尤为适用

③ 三代EGFR-TKI

代表药物：奥希替尼（AZD9291）、艾维替尼Avitinib等

特点：不可逆性、选择性抑制突变型EGFR。仅抑制激活后或发生T790M耐药突变的EGFR

靶点：获得性耐药——EGFRT790M突变

下图是对一代和二代TKI代表药物的临床数据统计分析模型，结果显示四种TKI靶向药物都具有疗效，其中厄洛替尼效果最好，其次阿法替尼，但是相对来说两者所导致的皮疹等副作用也更显著。

尽管疗效较可观，EGFR突变肺癌病人在使用一、二代EGFR-TKI靶向药治疗数月后普遍会发生耐药。耐药机制主要有3个方面的原因：

1）EGFR继发耐药突变，如T790M耐药突变

2）EGFR以外的其他旁路信号异常激活，如c-MET扩增变异，HER2、HER3等受体变异，或者受体下游信号分子异常如BRAF、PTEN、JAK2变异

3）癌组织类型转化，比如初诊时为非小细胞肺癌的患者治疗后演变为小细胞肺癌，或者发生上皮–间质转化（EMT）

*第一代EGFR TKI获得性耐药的分子机制

*EGFR-TKI获得性耐药的分子机制

综上所述，联合用药阻断下游通路及旁路是最完美的解决方案，但是还尚未可行。目前，针对某些获得性耐药突变已经有相关药物上市，比如针对EGFRT790M突变的第三代EGFR抑制剂奥希替尼。但是，在临床治疗中也会发生耐药的问题。

Nature Medicine杂志2015年的文章指出获得性EGFRC797S突变是导致奥希替尼耐药的机制之一。研究提出了奥希替尼耐药时会出现三种分子亚型：

1）存在获得性C797S突变、T790M突变以及EGFR-TKI敏感突变；

2）继续存在T790M突变以及EGFR-TKI敏感突变，无获得性C797S突变；

3）仍然存在EGFR-TKI敏感突变，但是T790M突变消失并且无获得性C797S突变。

所以也有实例证明三代EGFR-TKI耐药后换用一代药会取得较好的疗效。具体机制如下：

经过基因组测序发现：

1）如果C797S和T790M在不同的染色体上，称为反式构型，患者可以使用一代和三代EGFR-TKI联合去控制。

2）如果C797S和T790M在同一染色体上，称为顺式构型，目前没有任何靶向药物可以控制，患者可以选择联合化疗等其他治疗方案。

因此，三代EGFR-TKI耐药后换用一代药有较好疗效的患者可能是C797S与T790M反式构型的患者。

附：《NCCN NSCLC 2017 V9》

*EGFR阳性的一线治疗方案

*一代二代EGFR-TKI耐药后治疗方案

*三代EGFR-TKI奥希替尼耐药后治疗方案

ALK（anaplasticlymphoma kinase）

间变性淋巴瘤激酶（ALK），为致癌驱动基因。研究证明， EML4基因与ALK 基因的重排（EML4-ALK），可促使肺癌发生和进展，主要发生于NSCLC，也有相关药物针对该位点研发并取得成效。

① 一代ALK-TKI

代表药物：克唑替尼Crizotinib

特点：克唑替尼在ALK重排患者一线治疗PFS是10.2月-11.1月，约40%患者发生耐药时以CNS（中枢神经系统）进展为主，表明克唑替尼对颅内病灶控制欠佳

靶点：ALK、ROS1、c-MET

② 二代ALK-TKI

代表药物：色瑞替尼Ceritinib、艾乐替尼Alectinib、Brigatinib（AP26113）等

特点：可通过血脑屏障，且在克唑替尼耐药患者中仍具有临床疗效。《LancetOncology》的Ⅰ期临床结果显示，色瑞替尼对曾接受过克唑替尼的ALK 重排患者，可获得持续性的全身缓解及颅内病灶控制

靶点：ALK、ROS1

③ 三代ALK-TKI

代表药物：洛拉替尼Lorlatinib

特点：血脑屏障通透性更高，且对TKI耐药的ALK突变的治疗效果更好，包括克唑替尼、艾乐替尼和色瑞替尼耐药的EML4-ALK突变类型

靶点：ALK、ROS1

附：《NCCN NSCLC 2017 V9》

*ALK重排阳性一线治疗方案

*疾病进展后的治疗方案

ROS1

ROS1是细胞表面上众多信号接收器(受体分子)中的重要一员。正常情况下，ROS1接收外部特定信息后活化，并传递到细胞内部，指导细胞有序地生长和增殖。由于某些原因，ROS1可能发生异常，长期处于过度活跃状态，持续传递生长增殖的信号，就会导致细胞异常增多，导致肿瘤的发生。因此，临床上使用作用于ROS1的靶向药物来抑制肿瘤。该类药物通过与ROS1结合，关闭信号，阻断细胞增殖。比如ALK-TKI克唑替尼，如下图所示，在晚期ROS1重排NSCLC患者中有显著的抗肿瘤活性。

附：《NCCN NSCLC 2017 V9》

*ROS1重排阳性一线治疗方案

BRAF

BRAF基因位于人染色体7q34,长约190kb,是Ras-Raf-MEK-ERK信号转导通路重要的转导因子，主要通过有丝蛋白激酶通路中的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶来发挥作用，该酶将细胞表面的受体和RAS蛋白通过MEK和ERK与核内的转录因子相连接，启动多种因子参与调控细胞内多种生物学事件，如细胞生长、分化和凋亡等。

一项招募93名携带BRAF V600E突变阳性的晚期NSCLC患者的多中心、非随机、开放标签的II期临床试验证明在既往接受过治疗的患者中，联合治疗患者中位缓解持续时间为12.6个月，在未接受过治疗的患者中，联合治疗患者总体缓解率为61%。2017年6月，FDA批准Tafinlar（dabrafenib）和Mekinist（trametinib）联合疗法，用于治疗肿瘤携带BRAFV600E突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

附：《NCCN NSCLC 2017 V9》

*BRAF V600E突变一线治疗方案

KRAS

在正常生理状况下，KRAS由活性EGFR激活，活化后的KRAS可以激活该信号通路中的下游信号蛋白，而后KRAS迅速失活，这是受控的过程。但是突变后的KRAS可以在无EGFR活化信号刺激下仍处于激活状态，导致肿瘤的持续增殖，因此突变的KRAS是EGFR-TKI使用效果不佳的靶标。

Other

除上述突变率较高意义较明确的靶点，最新版NCCN也对具有临床意义的新兴靶点进行归纳，比如下表的MET扩增与14号外显子跳突变，RET重排以及HER2突变，都已有相关试验证明他们的临床适应性。

MET：在EGFR-TKI获得性耐药EGFR阳性NSCLC患者中，约20%的患者存在扩增。MET扩增的NSCLC患者可能对MET抑制剂敏感，比如克唑替尼；

RET：各临床试验显示，RET抑制剂凡德他尼（vandetanib），卡博替尼（cabozantinib）均可以用于治疗晚期RET重排的NSCLC患者；

HER2：HER2突变患者用HER抑制剂可能获得较好的疾病控制率，详见资料[13]、[14]的临床试验，证明曲妥珠单抗与阿法替尼对HER2阳性NSCLC患者具有疗效。

NCCN指南中对于靶向治疗失败的患者均推荐座PD-L1表达量检测，以确定可否使用免疫抑制剂，毕竟2016年FDA就批准PD1抑制剂keytruda一线治疗肺癌患者。关于免疫疗法，具体信息可参考【肿瘤免疫治疗时代：异病同治与同病异治曙光迸发】

肺癌精准治疗在衡道

上海衡道医学病理诊断中心针对肺癌的精准治疗提供多种方案，可单靶点检测，也可多靶点筛查，以基于ctDNA检测的液体活检技术，推出包括非小细胞肺癌8基因/76基因的检测套餐，更针对使用免疫疗法的患者提供MSI微卫星不稳定性检测以及PD-L1表达量检测，协助医生制定最优治疗方案。

参考资料

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