成立8个月、“叫板”诺奖技术iPSC！这家细胞治疗公司想引领再生医学革命……
2006年，日本京都大学山中伸弥教授及其合作者在Cell杂志上[1]发表的一项成果震撼了干细胞研究领域。他们发现，成熟细胞（如皮肤细胞）可重编程为诱导多能干细胞（iPSC），而后者具有分化成多种细胞类型的潜能。研究成果发表后很快引发轰动，并掀起了基于iPSC技术的研究热潮，包括疾病治疗、再生器官等。
短短6年后（2012年），山中伸弥教授就因在开发iPSC中做出的贡献与英国科学家John B. Gurdon分享了诺贝尔生理学或医学奖。
简单来说，iPSC技术的应用包括从成熟细胞转化为干细胞，再从干细胞转化为其它成熟细胞（具体类型根据研究目的决定）两个过程。那么，能不能有一种方法，直接将一种成熟细胞，转化为另一种成熟细胞呢？这是科学界和产业界正在探索的另一种新技术。
成立于今年2月、已累计吸引投资超过2000万美元（330万欧元种子轮融资+1600万美元A轮融资）的Mogrify是致力于成熟细胞直接互相转化技术研发和应用的公司之一。
成熟细胞直接转化技术，也叫直接细胞重编程（direct cell re programming）或转分化（transdifferentiation），是将细胞从一个特定的谱系直接转化为表型上完全不同的细胞类型的过程（中间不经历转为多能干细胞的步骤），对再生医学有着巨大的前景。
该技术的概念最早可追溯到1987年。当时，来自美国的3位科学家在一篇Cell论文[2]中证实，一个主调节基因（Myod1）的表达能够将小鼠成纤维细胞转化为成肌细胞（骨骼肌）。自那以后，一些其它研究陆续实现了将一种特定的成熟细胞（如成纤维细胞、内皮祖细胞）直接转化为神经元、星形胶质细胞、肝细胞、平滑肌和心肌细胞[3-7]。
有观点称[8]，体外转分化是iPSC细胞分化的一种替代方法，可用于研究生理学或病理生理学、检测药物相互作用或毒性以及改造组织；同时，也可用于体内治疗（如替代因疾病或损伤而丢失的细胞）。
Mogrify公司认为，理论上来说，与iPSC技术相比，直接细胞重编程技术更加安全，可避免与iPSC相关的一些问题，如iPSC未成熟状态带来的不稳定性、任何多能干细胞留在体内可能带来的患癌风险的增加。他们列举的直接细胞重编程技术的潜在应用方向包括肌肉骨骼和自身免疫疾病的治疗（如利用该技术来再生关节炎患者的软骨）、眼睛和呼吸系统疾病的治疗以及癌症免疫治疗。
在成熟细胞直接转化方面，目前面临的最大问题是，大多数的研究是基于一个令人筋疲力尽的猜测和验证过程（guess-and-check process）。由于人体内存在数百种细胞类型，以及更多数量的转录因子（调节细胞重编程的因子），因此，找到用于合适细胞间直接转化的正确因子并不容易，而Mogrify公司的关键技术能够有效地解决这一难题，其拥有的一种计算机模型（也叫Mogrify）能够结合基因表达数据与调控网络信息准确预测“正确的组合”，即哪种或哪些因子是不同成熟细胞之间直接转化所必需的。在2016年发表在Nature Genetics上的一篇论文中[9]，该模型已被用于173种人类细胞类型和134种组织，并成功预测了一些已在文献中发表的转分化。
相关科学家认为，这种预测系统将促进人类重编程细胞的产生，加速细胞转化领域的发展，从而推动基于这类技术的疗法的诞生。
Mogrify的CEO Darrin Disley曾任位于剑桥的基因编辑生物技术公司Horizon Discovery的CEO，是该公司的联合创始人之一。随着Horizon Discovery从2007年的一家小初创公司崛起为一家拥有500名员工、市值超过4.45亿欧元的公司，Disley决定在2018年2月辞去这家公司的CEO一职。在休假一年后，他决定回到生物技术领域，开始新的征程——成立Mogrify，致力于研发新型细胞疗法。他认为，将从身体的某个部分获取的一种细胞，直接转化为用于身体其它部分任何发育阶段的其它类型细胞的技术将开启再生医学的革命。
虽然目前还处于早期阶段，但Disley相信，Mogrify的技术有望帮助解决细胞疗法领域目前存在的一个问题——定价高。他指出，如果公司的技术最终“开花结果”，那么它将使生产过程更短，从而最终使疗法更便宜，这也更有助于这类疗法的大规模应用。
小结
相关论文：
[1] Kazutoshi Takahashi et al. Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined Factors.Cell(2006).
[2] Robert L.Daviset al. Expression of a single transfected cDNA converts fibroblasts tomyoblasts. Cell(1987).
[3] Caiazzo, M. et al. Direct conversion of fibroblasts into functional astrocytes by defined transcription factors. Stem Cell Reports (2015).
[4] Huang, P. et al. Induction of functional hepatocyte-like cells from mouse fibroblasts by defined factors. Nature (2011).
[5] Ieda, M. et al. Direct reprogramming of fibroblasts into functional cardiomyocytes by definedfactors. Cell (2010).
[6] Ji, H. et al. Transdifferentiation of human endothelial progenitors into smooth musclecells. Biomaterials(2016).
[7] Vierbuchen, T. et al. Direct conversion of fibroblasts to functional neurons by defined factors. Nature(2010).
[8] Nicolas Christoforou et al. Core Transcription Factors, MicroRNAs, and Small Molecules Drive Transdifferentiation of Human Fibroblasts Towards The Cardiac Cell Lineage. ScientificReports (2017).
[9] Owen J L Rackham et al. A predictive computational framework for direct reprogramming between human cell types.Nature Genetics(2016).
参考资料：
1# Cell therapy startup raises $16 millionto fund its quest for the Holy Grail in regenerative medicine（来源：ENDPOINTS）
2# Chasing the Holy Grail of Cell Therapy（来源：LaBiotech）
新靶点
NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3轴 | 628个靶点 | CA19-9
新疗法
双特异性抗体 | PROTACs技术 | 第四代EGFR抑制剂 | RNAi药物 | GCGR抗体 | AMPK激动剂 | 神奇胶囊| CAR-T疗法 | 降胆固醇新药 | 光照+声音 | 调节代谢 | 基因治疗 | 先天免疫 | 细胞治疗 | 智能i-胰岛素 | 胎盘干细胞 | 河豚毒素 | 感冒病毒 | 肠道细菌 | 肿瘤疫苗 | 溶瘤病毒 | 艾滋病毒疫苗 | IL-12 | 纳米颗粒 | 口服胰岛素
新机制
PD-1抗体与肠道菌群 | 细菌与癌症 | CCR5与中风康复 | 糖促进肿瘤 | 黄金钾 | PD-1加速肿瘤生长 | 癌细胞神秘偷渡PD-L1 | 乳腺癌耐药性 | 铁死亡 | PARP抑制剂 | 哮喘鼻炎之谜 | 致命心脏病 | TOX | 帕金森病 | 肺癌转移 | 高血压 | 减肥药 | 超级细菌毒力开关
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