中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南更新要点解读
乳腺癌人表皮生长因子受体2（HER2）状态需要通过免疫组织化学（IHC） 检测或原位杂交（ISH） 检测确定。通常将IHC结果2 ，且ISH阴性，或IHC为0或1 定义为HER2阴性，常规的抗HER2靶向药物不会给这类患者带来生存获益。但随着研究的深入，研究者发现一些HER2低表达的患者也能够从靶向治疗中获益［1］，基于此，将HER2 IHC 1 或IHC 2 且ISH阴性的患者定义为HER2低表达［2］。2021版指南增加了HER2低表达的概念，为乳腺癌患者带来更多治疗手段。
程序性死亡受体-1（PD-1）是表达在T淋巴细胞膜表面的负向协同刺激分子受体，他与程序性死亡配体-1（PD-L1）形成通路后，可以减弱T淋巴细胞免疫反应，甚至导致T淋巴细胞功能衰竭，形成肿瘤逃逸。PD-1/PD-L1抑制剂通过抗原提呈细胞加工，呈递肿瘤相关抗原，CD8 T细胞分化成效应T细胞，从而在肿瘤微环境中，杀伤肿瘤细胞。PD-L1表达是目前临床中最常检测的指标之一，与其他指标相比，PD-L1检测更方便，在预测免疫治疗疗效的数据也更充分。因此，指南中新增了PD-L1评估标准这一章节，这将有助于确立PD-L1病理检测标准，为后续免疫治疗提供基础。
KEYNOTE 522 研究［3］提示，三阴性乳腺癌患者新辅助治疗时，在紫杉醇与顺铂联合化疗（TP）方案基础上增加PD-1抑制剂可以显著提高患者病理完全缓解（pCR）率，IMpassion 031研究［4］提示加用PD-L1抑制剂也可提高患者的pCR率。总体来看，紫杉类药物化疗基础上联合免疫检查点抑制剂能够提高三阴性乳腺癌患者pCR率，但能否转化为生存获益仍需进一步观察。考虑到免疫抑制剂的适应证和产品可及性，目前仅推荐患者参加严格设计的临床研究。
激素受体阳性患者新辅助治疗首选化疗，但对于那些需要新辅助治疗但不适合化疗、暂时不适合手术、或无须即刻手术的激素依赖型患者，可考虑新辅助内分泌治疗。在新辅助内分泌治疗方案中，首先推荐芳香化酶抑制剂，对于部分需要接受新辅助内分泌治疗的局部晚期患者，CSCO BC指南将内分泌联合CDK4/6抑制剂列入Ⅱ级推荐中。
新辅助治疗作为重要的药物临床研究平台，需要正确、合理的评估疗效。Miller & Payne（MP）分级是国内最常见的评估系统。但该体系只评估乳腺原发灶而不评估腋窝淋巴结，同时化疗后细胞密度不均一时，会存在一定局限。2021版CSCO BC指南中新增了肿瘤残余负荷（RCB）评估体系。RCB体系是根据乳腺原发灶残余肿瘤范围、残余肿瘤的细胞密度、原位癌所占比例、阳性淋巴结枚数和淋巴结转移癌最大径可获得RCB指数及对应的RCB分级。与MP分级相比，RCB分级更加注重肿瘤的整体的退缩，可以更好地评估疗效。
双靶向治疗已成为HER2阳性患者新辅助治疗的首选，尽管KATHERINE研究［5］显示完成新辅助治疗后未达pCR的患者，术后辅助治疗选择曲妥珠 -DM1 偶联物（T-DM1）要优于单用曲妥珠单抗，但该研究并未对比双靶向治疗与T-DM1的疗效差异。结合T-DM1在国内的药物可及性，CSCO BC指南首次提出新辅助治疗使用双靶且未达pCR患者，在足疗程的前提下，若肿瘤退缩明显（如MP分级为3~4级），推荐继续使用双靶向治疗，如肿瘤退缩不明显（如MP分级为1~2级），推荐换用T-DM1治疗。
HER2阳性患者需要靶向治疗，但并非所有适合靶向治疗的患者都需要双靶向治疗。APHINITY 研究及其中国人群数据［6］显示，与曲妥珠单抗相比，双靶向治疗方案能够降低患者的复发风险，其中淋巴结阳性患者获益最显著。因此，对于有高危复发风险，尤其是腋窝淋巴结阳性的患者，推荐使用双靶向治疗方案。但对于腋窝淋巴结阴性的患者，需综合其他危险因素（如肿瘤大、ER阴性、Ki-67高表达等）选择最佳的治疗方案，部分患者也可考虑曲妥珠单抗治疗后序贯奈拉替尼。
三阴性患者预后差、易复发，因此需要化疗，对于肿瘤>2 cm或淋巴结阳性患者，首选蒽环类、环磷酰胺，紫衫类药物（AC-T）或密集型AC-T方案。SYSUCC-001研究［7］是由中国学者发起的一项针对早期三阴性乳腺癌患者辅助治疗的临床研究，研究显示对完成标准治疗的三阴患者采用1年卡培他滨治疗可以降低患者的复发风险。2021年CSCO BC指南中，将化疗后序贯卡培他滨新增为这类患者的Ⅱ级推荐方案。
与常规放疗剂量相比，在局部控制率相同的前提下，大分割方案在乳房皱缩、乳房水肿和毛细血管扩张等美容效果方面更佳［8］。考虑到疫情防控常态化，为了避免放疗中断或延迟对患者预后的影响，2021年CSCO BC指南辅助放疗部分新增了大分割方案
曲妥珠单抗是HER2阳性患者的标准治疗，HOPES研究［9］结果表明与单用长春瑞滨相比，联合伊尼妥单抗可以显著延长患者的无进展生存时间（PFS），这也推动了伊尼妥单抗在国内获批上市。此外，临床研究显示一些已上市的曲妥珠单抗生物类似药与曲妥珠单抗具有同样的临床效应，根据适应证外推的原则，这些生物类似药获得原研曲妥珠单抗所有的适应证。因此，新版指南指出不管是曲妥珠单抗及其生物类似药，还是伊尼妥单抗都可作为抗HER2单抗的治疗选择。
PHENIX研究［10］和PHOEBE研究［11］都是由中国学者发起的Ⅲ期临床研究，结果显示在既往接受曲妥珠单抗的晚期乳腺癌患者中，吡咯替尼联合卡培他滨可以改善患者的PFS和提高客观缓解率，吡咯替尼联合卡培他滨成为中国原创的标准二线治疗方案。此外，NALA研究［12］显示，对于既往接受过至少二线靶向治疗的HER2阳性患者，奈拉替尼联合卡培他滨相较拉帕替尼联合卡培他滨可显著延长PFS。因此，包括吡咯替尼、拉帕替尼、奈拉替尼在内的络氨酸酶抑制剂（TKI）联合其他化疗成为新版CSCO BC指南中曲妥珠单抗治疗失败后的推荐方案之一。
MONARCH plus 研究［13］纳入了三苯氧胺（TAM）和芳香化酶抑制剂（AI）治疗失败的两组人群，研究显示，阿贝西利不论联合非甾体AI还是联合氟维司群，均可显著改善患者的PFS。基于此，我国批准阿贝西利联合AI作为绝经后患者的初始内分泌治疗，同时批准联合氟维司群用于既往内分泌治疗后进展的患者。PALOMA-2 研究［14］显示来曲唑联合哌柏西利相比单药来曲唑显著提高患者的PFS，这推动国内批准该方案用于晚期乳腺癌初始内分泌治疗，但哌柏西利联合氟维司群的方案尚未在国内获批。
大量研究已经确定CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在激素受体阳性晚期乳腺癌患者中的地位与作用，但不同类别CDK4/6抑制剂的作用机制、用法用量、适应症、不良反应并不完全一致，临床中应根据患者的具体情况合理选择CDK 4/6抑制剂及联合药物。2021版CSCO BC指南针对既往不同的内分泌治疗，合理区分了不同CDK4/6抑制剂的使用推荐。
2020年席卷全球的新型冠状病毒（COVID-19）对乳腺癌诊疗产生深远影响，更多医疗资源倾斜于抗疫过程，延缓了乳腺癌的正常诊疗［17］。尽管管控力度的增加、疫苗的研发等为控制疫情发挥了重要作用，但国内零星散发病例和局部暴发疫情的风险仍然存在，因此，疫情防控需要常态化管理，乳腺癌的诊疗原则也应结合疫情的严重程度合理调整［18］。
新冠疫情或发生其他重大公共卫生事件期间，更加需要加强肿瘤患者的全程管理，总体原则是：最大程度地降低疫情对肿瘤治疗的影响，最大程度地保护肿瘤患者免受病毒感染，最大程度地保证抗肿瘤治疗的连续性。
真实世界数据是指与患者健康状况有关的和（或）日常医疗过程中收集的各种来源的数据。真实世界研究是生成、收集和利用真实世界数据来提供真实世界证据的研究。其主要研究类型是前瞻或回顾的观察性研究，也可以是实效性随机对照临床试验。既包括以自然人群为对象的研究，也包括以临床人群为对象的研究。
CSCO BC专委会自2017年开始即建立了自己的多中心数据库，目前已经完成了来自13个省市15家单位8万例数据的收集，在此过程中，也完成了10余篇真实世界研究的发表。
参考文献：
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