文献解读 | 长非编码RNA从临床遗传学到治疗目标？
论文：Long Noncoding RNAs: From Clinical Genetics to Therapeutic Targets?（长非编码RNA从临床遗传学到治疗目标？）
摘要
最近的研究表明，大部分人类基因组是转录的，但只有约2%的蛋白质编码外显子。长非编码RNA(IncRNAs)构成一个异基因类RNA，其中包括，例如，基因间INcRNAs，反义转录体和增强子RNA。
此外，交替拼接可以导致环状RNA的形成。为支持假定的职能，心血管疾病已经显示出有预见性单核苷酸多态性在incRNA中，例如编码incRNA反义的9p21易感位点。
非编码RNA在INK 4位点(ANRIL)。许多incRNAs在疾病过程中受到调控。例如，转移相关肺腺癌转录本1(MALAT 1)和心肌梗死相关转录本(MIAT)内皮细胞职能和糖尿病视网膜病变，而lincrna-p21控制新生内膜形成。
在心脏里，有几个incRNAs被证明是起作用的微RNA海绵和控制缺血再灌注损伤或充当表观遗传监管机构。本文综述了目前对INcRNA功能的认识及其作为心血管疾病生物标志物的作用。
糖尿病视网膜病变与血管生成
血管并发症，如糖尿病，由incRNAs。特别是糖尿病视网膜病变，其特征是病理性增殖。视网膜血管增加血管通透性，可以通过干扰INcRNA在体内的表达而得到改善。低氧和糖尿病诱导的INcRNA MALAT 1的抑制作用，预防糖尿病引起的血管并发症。
特别是，眼内注射MALAT 1shRNA改善视网膜功能减少视网膜细胞死亡。MALAT 1抑制降低内皮细胞过度增殖和血管炎症不直接影响内皮屏障功能。这些发现与先前描述的通过药物Gapmer介导的MALAT1沉默或抑制内皮细胞增殖是一致的。基因缺失MALAT 1。
Gapmers是由dna延伸而成的单链寡核苷酸。锁定核酸 核苷酸，诱导核糖核酸酶H依赖性切割靶RNA，并在体外对核定位MALAT 1表现出有效的抑制作用。 腹腔注射进一步有效地抑制MALAT 1在不同器官中的表达，特别是体内内膜中MALAT 1的表达。
而病理抑制血管生成在糖尿病视网膜病变的情况下，使用shRNAs或gapmers沉默MALAT 1可能是有用的，缺血诱导的内皮细胞增殖是必需的。新生血管在这种情况下抑制MALAT 1可能是有害的。
心脏病
几项研究探讨了incRNAs在心肌肥大和重塑。Wang等人(104)鉴定了AK 017121，他们将其命名为与心肌细胞凋亡相关的incRNA(Carl)，它是缺氧调节的incRNA，抑制细胞凋亡和抑制细胞凋亡。线粒体分裂体外还原缺血再灌注损伤在体内。
机械地说，研究人员表明Carl与miR-539结合，并充当海绵阻止miR-539在线粒体分裂中的功能。卡尔从而抑制miR-539靶点PHB 2，防止缺氧引起的线粒体分裂。
线粒体分裂也受到incRNA的调控。线粒体动力学相关的INcRNA(MDRL)Mdrl通过下调miR-361抑制线粒体的分裂和凋亡，从而控制另一个线粒体的加工。miRNA，miR-484。腺病毒表达MDRL的体内冠状动脉内传递减少心肌梗死线粒体分裂和凋亡抑制缺血再灌注损伤。
AK 048451后来被命名为心肌肥大相关因子(Chrf)。血管紧张素Ⅱ离体和小鼠横行主动脉缩窄模型，以及在人体内心力衰竭。CHRF在心血管细胞和其他组织中广泛表达，但在心肌细胞 。CHRF体外诱导心肌细胞肥大和体内凋亡。
其作用机制归因于miR-489的结合，使miR-489的靶标被解压。MyD 88调节心肌细胞肥大。最近报道了INcRNA自噬促进因子(Apf)在体外对自噬细胞死亡的调节作用，以及对apf的抑制作用。SiRNA减轻小鼠体内缺血再灌注损伤。因此，apf靶向mir-188-3p，抑制自噬相关蛋白7。
INcRNA作为治疗靶标或生物标志物的前景与挑战
越来越多的证据表明，incRNA可能在调节心血管系统的病理生理过程中起着至关重要的作用，并可能成为治疗的靶点。然而，印度RNA领域仍处于初级阶段，面临着许多挑战：
· 许多incRNA在序列水平上不保守，只在灵长类动物中表达。除非在未来建立结构守恒，否则了解这些调控RNA的生物学特性将是一项艰巨的任务。在开始昂贵和有道德争议的非人类灵长类动物研究之前，需要人性化的模型或器官培养来筛选灵长类特有的incRNAs的生物学特性。
·治疗性靶向干扰RNA可能被用于对抗心血管疾病。除病毒基因传递外SiRNAs或过度表达转录本，反义寡核苷酸可能被用来阻断INcRNA职能。
虽然反义寡核苷酸在心脏中的传递效率低于肝脏，但最近的研究表明，反义寡核苷酸在心脏中的传递效率低于肝脏。miRNA抑制剂，所谓的抗iRs或反胃，可用于改善小动物的心血管疾病。
其中一些发现也已在临床相关的大型动物模型中得到证实。抗miRNAs已成功和安全地应用于临床2期研究，尽管用于治疗肝病。与心脏相比，治疗性RNA更容易被靶向。
印度RNA是否能被类似的策略所针对还有待于确定。Gapmers可能是有用的，特别是对于核表达的incRNAs。例如，锁定核酸gapmers已被用于针对非人类灵长类动物的肝脏PCSK 9，但第一阶段的临床研究已经停止。
Gapmers反对生存素低氧诱导因子1a每周使用一次，长达一年，没有任何安全隐患。未来治疗干扰INcRNA功能的方法还可能包括专为干扰RNA-蛋白质复合物而设计的小分子。
·INcRNA具有不同的功能，理解由给定的INcRNA介导的分子机制可能是复杂的。尤其是如果印度RNA干扰染色质结构或者表观遗传控制机制，破解incRNA功能的确切机制。
此外，一些印度RNA可能通过一个以上的作用机制。虽然有几项研究仔细记录了incRNAs作为海绵的作用miRNAs要控制心脏功能，尚不清楚这种机制是否能被普遍考虑。
由于大多数incRNA的表达水平较低，因此很难使高表达miRNA的海绵功能与每个incRNA中只有1个miRNA结合位点相协调。Stoffel小组最近报告说，miRNA目标位点丰度的变化不太可能产生显著的影响。
虽然本研究只使用3‘非翻译区域的mRNA，必须仔细考虑靶RNA和miRNA的化学计量学。此外，目前尚不清楚结合的miRNA是否会影响INcRNA的表达或功能。
·由于INcRNAs经常在许多转录体中表达，这些转录体可能具有共同的功能，也可能没有共同的功能，这使得机械学研究变得复杂起来。和蛋白质一样，RNA也可以被修饰，这种修饰(例如甲基化、编辑)可能会影响INcRNA的功能。
最后，注释为非编码RNA可能是蛋白质的密码。例如，incRNAs可能编码过去一直被忽视的短肽，就像最近报道的心脏incRNA一样。
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