GNAS基因—假性甲状旁腺功能减退症
GNAS基因受多种转录本复杂调控机制的影响,不同变异来源/甲基化异常可导致系列表型相近的疾病,包括假性甲状旁腺功能减退症(pseudo-hypoparathyroidism, PHP)和假-假性甲状旁腺机能减退症(pseudopseudo-hypoparathyroidism, PPHP)。下面对GNAS基因相关疾病临床表现及致病机制进行简要说明和梳理。
GNAS基因定位于20q13.3,包含13个外显子。GNAS产生至少五种不同的mRNA,Gsα是最丰富和最具特征的基因产物。Gsα的启动子和exon1位于CpG岛上,但Gsα的两个等位基因上都没有甲基化标记。Gsα在大多数组织中是双向表达的,但是在肾近端小管、甲状腺、性腺、垂体、中枢神经系统的不同区域和棕色脂肪组织等少数组织中,Gsα主要来自母源等位基因;父源等位基因通过尚未明确的机制被沉默。故当母源等位基因发生失活变异时,由于父源Gsα表达沉默,可以解释为什么观察到多激素抵抗。即母源等位基因变异,Gsα蛋白减少或没有,相关组织中出现激素抵抗;父源等位基因变异,Gsα蛋白减少,但因激素靶器官中父源Gsα表达很少,几乎没有激素抵抗。
GNAS基因座还产生了四个额外的转录本,分别是:AS(反义)、NESP55、XLαs、A/B。与Gsα不同,这些转录本的启动子位于差异甲基化区域(DMR)并表现出亲本特异性甲基化,只允许来自未甲基化等位基因的转录。XLαs、A/B和AS母源等位基因甲基化;NESP55父源等位基因甲基化。GNAS基因甲基化区域异常也会导致相应的疾病。
GNAS基因变异:GNAS基因以杂合子失活型变异(点变异)为主,较少见部分或整个基因缺失变异。母源GNAS基因变异时,肾近端小管、甲状腺、性腺及垂体等组织Gsα蛋白减少或没有,表现出PTH、TSH、Gn、GHRH抵抗,导致PHP-Ia;母源GNAS变异位于Gsα蛋白的C末端附近时(该区域可能是受体作用的关键区域),多激素抵抗但Gsα活性正常,导致PHP-Ic;父源GNAS基因变异时,Gsα蛋白减少,但肾近端小管、甲状腺、性腺及垂体等组织父源Gsα表达很少,故几乎没有多激素抵抗,导致PPHP/POH。PHP-Ia/Ic与PPHP/POH在遗传学本质上是不同疾病,可交替发生在同一家系的不同世代。
GNAS基因甲基化异常导致PHP-Ib:主要特点为DMR母源基因印记缺少或消失,由A/B转录本组成的DMR总是受到影响。家族型PHP-Ib(AD- PHP-Ib )目前报道主要由STX16基因缺失或GNAS基因座AS exon3-4或NESP55区域完全或部分缺失导致;散发型PHP-Ib患者由父源20q单亲二倍体(UPD20q)或其他未知表观遗传缺陷导致。