2020 CCO丨王永胜教授：HER2阳性早期乳腺癌多临床决策点
编者按
2020年11月12～15日，由中国抗癌协会主办，中山大学肿瘤防治中心、广东省抗癌协会承办，国际抗癌联盟、中国整合医学发展战略研究院、中国工程院医药卫生学部协办的2020中国肿瘤学大会（CCO）在广州成功召开。乳腺癌分会场上，王永胜教授带来了题为“HER2阳性早期乳腺癌（EBC）多临床决策点”的报告。《肿瘤瞭望》特此整理，供读者学习。
新辅助治疗为HER2阳性早期乳腺癌带来治愈希望
王永胜教授首先提到，新辅助治疗用于乳腺癌已有逾40年的历史，在评估/改善患者预后、体内药敏试验、原发肿瘤/腋窝淋巴结降期以及个体化辅助放疗方面具有重要的意义。其研究设计发展也经历了多个阶段，当前新辅助治疗同样具有较为广泛的前景，但乳腺癌新辅助治疗的适应证不再仅仅依据临床分期，而应结合肿瘤分子分型、临床分期及患者意愿个体化确定。
靶向升阶梯：HER2 EBC新辅助治疗使pCR率增加
目前，HER2 EBC靶向治疗从单一模式向多临床决策点、多靶向药物治疗模式演变。HER2 EBC患者新辅助治疗可显著提高pCR率，既往多项研究结果显示，与单靶治疗相比，抗HER2双靶治疗可将pCR率稳定在60%以上。在ADAPT研究HER2 /HR-人群中，pCR率更是高达90.5%。
化疗降阶梯：免蒽环、短疗程、免化疗
在降阶治疗方面，新辅助治疗也呈现了较为明确的作用。由于含蒽环化疗方案对患者有一定的心脏毒性，当前临床中“去蒽环”呼声较高。BCIRG006研究10.3年随访结果表明，TCH方案心脏毒性更低、继发性白血病更少，且其淋巴结阳性亚组分析显示，有无蒽环对三组患者DFS疗效影响并不大。
TRAIN-2是一项评估有无蒽环类化疗药物联合双靶用于II-III期HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗的临床研究。随访3年结果显示，有无蒽环类药物对其主要终点pCR、次要终点患者3年EFS和OS均无显著差异，亦不受激素受体状态和淋巴结转移数目影响。
在缩短疗程方面，NOAH研究首先确立了曲妥珠单抗的地位，并显示出全程化疗联合靶向新辅助治疗pCR提升与无病生存及总生存改善的显著相关性。之后，NeoALTTO、NeoSphere和PEONY研究均证实半程化疗联合双靶向较联合单靶向新辅助治疗亦可进一步提升pCR，奠定了双靶早期新辅助的临床地位；但其弱化化疗、突出靶向作用的试验设导致pCR与预后的相关性降低、不利于降期外科/放疗处理（半程化疗pCR率39.3%，远低于TCbHP/AC-THP的60%以上）、不利于后续辅助强化治疗的施行以及不符合当前指南推荐的有效患者术前完成全程化疗。缩短疗程的单药紫杉类联合双靶向新辅助疗程降阶梯需要等待COMPASS研究结果，在具体临床应用中应平衡局部区域处理获益与缩短疗程化疗降阶的获益。
PHERGAIN在免化疗方向上继续进行了探索，旨在通过PET/CT对于初期应用化疗与否的病例进行分型，新辅助内分泌联合双靶向治疗的pCR可达35.4%。另一方面，PHERGAIN研究的结果证实，PET/CT对于应用TCHP的pCR率具有较好的早期预测作用，PET/CT有早期反应的患者pCR较无反应的pCR率高六倍以上。
新辅助后疗效不佳患者的治疗方案选择
对于新辅助疗效不佳的患者，各指南给出的后续处理推荐也不尽相同。NCCN和CBCS指南推荐无反应后采取手术、放疗和更换全身治疗的方案；而AGO推荐采用无交叉耐药的其他全身治疗方案。王教授认为对于具有新辅助化疗指征的高危复发转移风险患者，控制远处转移风险的意义远大于控制局部区域进展的风险。
KATHERINE翻开non-pCR辅助治疗新篇章
对于接受新辅助治疗的患者，可能会出现两种状态即达到pCR和non-pCR，进一步的辅助治疗应该如何开展是当前面临的一个重要问题。已有研究表明，HER2 EBC患者在接受双靶新辅助治疗后，患者虽达到pCR，但仍然面临着复发/死亡的风险。针对这一现象，王教授介绍了T-DM1在新辅助治疗中目前扮演的角色，并分析了KATHERINE研究结果给临床带来的重要意义。
在2020 CSCO的乳腺癌指南中，HER2 乳腺癌的辅助治疗策略发生了改变，提出对于未达pCR患者，术前抗HER2治疗仅使用曲妥珠单抗者辅助治疗可考虑T-DM1（1B）；而对于术前抗HER2使用双靶治疗未达pCR者，也可考虑T-DM1（1B）。这一指南的改变主要基于KATHERINE研究。KATHERINE研究结果显示，新辅助靶向治疗non-pCR患者辅助治疗应用T-DM1，可显著提高患者的iDFS。且无论激素受体状态、淋巴结状态、采用何种新辅助抗HER2方案，T-DM1各亚组iDFS均显示获益。而对于新辅助治疗后具有微小残留病灶的患者，T-DM1也能大幅降低患者的复发风险，这充分证明了T-DM1的优势。基于T-DM1存在的巨大优势，当前临床关注的另一个重要问题是针对临床确定non-pCR的患者，T-DM1使用时机是否可以前移？
同时，在新辅助治疗后使用TKI的价值也得到了广泛关注。EXTENET研究探索了新辅助治疗后使用奈拉替尼对于iDFS的影响。5年随访中，奈拉替尼对于HR 的患者产生了极大的iDFS获益，但对于HR-患者则无明显效果；针对新辅助治疗后non-pCR的HR 患者，奈拉替尼同样显著提高了iDFS。目前尚在进行的HR-BLTN-III-EBC研究进一步考察了新辅助治疗24周后non-pCR患者使用TKI的获益情况。
以治愈为目标的HER2阳性早期乳腺癌系统治疗策略
最后，王教授对于HER2 EBC的系统性治疗策略进行了总结和展望。目前，HER2 EBC靶向治疗从单一模式，向多临床决策点、多靶向药物治疗模式演变。对于HER2 EBC复发风险的判定需要临床多维度考量，选择最强治愈策略，这不只需要对于预后因素进行精准判断，还有赖于辅助方案的精准选择。淋巴结状态、HR状态、肿瘤大小、病理分级、脉管浸润和年龄、新辅助后pCR状态等都是患者要考虑的因素。
曲妥珠单抗在各个场景下的价值都已被广泛证实，包括基础化疗降阶、与化疗的联用以及新辅助治疗后对于non-pCR患者的辅助治疗；而APHINITY研究进一步奠定了曲帕双靶在高复发风险HER2阳性早期乳腺癌中的标准治疗地位：整体ITT人群持续获益，双靶疗法同时降低了复发风险；对于淋巴结阳性的人群，复发风险获益则更为显著。曲帕双靶辅助治疗HER2 乳腺癌无病生存超过90%，距离治愈的理想无比接近；即使具有高复发风险的HER2 EBC患者也可能从曲帕双靶中获益。在目前涉及双靶治疗的研究中，APHINITY，KRISITINE和KAITLIN都证明双靶疗法3年期DFS获益达到94%以上，证明了其对于高复发风险人群风险管控中的有力作用。
随着临床证据的不断完善，抗HER2治疗的升阶越来越为人们所肯定，EBC的最终治愈目标也越来越近。
专家简介
王永胜
二级教授 博士生导师
山东省肿瘤医院乳腺病中心主任
山东省抗癌协会靶向治疗分会主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
中国抗癌协会国际医疗交流分会副主委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国医师协会肿瘤分会乳腺癌学组副组长
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
国家卫健委乳腺癌诊疗规范专家组成员
GBCC国际指导专家委员会成员
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）