法国首次全球公布优甲乐新旧配方制剂的安全性比较结果

这是一篇今年发表在Exp Clin Endocrinol Diabetes杂志上的临床研究文章，关于法国首次全球公布优甲乐新老配方制剂的安全性比较结果。

Lehnert Hendrik,et al. Comparison of Safety Profiles of the New and Old Formulations of Levothyroxine in a First Global Introduction in France.[J] .Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2021.doi:10.1055/a-1302-9343.

1、提出该问题的背景

左旋甲状腺素(合成的甲状腺素)是治疗甲状腺功能减退症的标准药物，也被批准用于其他需要抑制促甲状腺激素(TSH)的情况。根据法国国家药品和健康机构在2017年3月至6月期间接受左旋甲状腺素治疗的220万法国成年人中，大多数人是因甲状腺功能减退而服用左旋甲状腺素。

左旋甲状腺素钠主要是由德国默克公司生产的。左旋甲状腺素的有效性和安全性是在临床试验中确定的，左旋甲状腺素自1972年在德国和1980年在法国首次引入以来就有安全有效的使用情况。

2012年，法国食品药品监管局要求所有左旋甲状腺素产品在保质期内达到95 - 105%的严格效价标准。对此，该公司开发了一种11类不同剂量强度的新配方，能够实现更精确的剂量滴定，以降低与药物狭窄的治疗指数相关的剂量不足或过量导致甲状腺失衡的风险。在该新配方中，无活性甘露醇取代乳糖作为赋形剂，以避免化学反应导致左旋甲状腺素降解，并添加柠檬酸以增加储存稳定性。该公司和监管机构的几项分析证实了新版的药效和质量，包括与老配方的生物等效性和新配方3个剂量强度的剂型比例。食品药品监管局（ANSM）验证了其成分和纯度;结果可在ANSM网站上查询。

于是，新版药物在2017年3月26日在法国正式推出。根据ANSM的协议，该公司向所有医疗保健专业人员发出建议，说明配方的变化以及在转换期间密切监测高危患者的需要。更换该新版制剂的目的是避免旧制剂的稳定性缺陷。在推出这种新配方之前，根据欧盟推荐的指南，进行了平均生物等效性试验。隐含的理由是，假设这两种产品具有生物等效性，也可以互换，允许用新配方替代旧配方，从而避免了对甲状腺素剂量方案进行个人校准的需要，以促甲状腺激素水平为终点，为刚开始治疗的新病人准备的。

尽管两种制剂都被证明具有生物等效性，但自2017年7月起，在服用新制剂后，数千名患者出现了药物不良反应，其报告率持续上升，主要通过社交媒体，随后由法国传统媒体正式报道。有观点论文报告超过50%的健康志愿者在成功的平均生物等效性试验中实际上超出了先验的生物等效性范围。

2、新版制剂是否真的安全有效？

该文章作者也怀疑平均生物等效性试验是否能够真正能否保证新旧左旋甲状腺素制剂在患者体内的可切换性？

为了分析评估了经医学证实的安全报告的性质和相关性，该文章的作者进行了一系列的调查，如下：

该研究者收集了2015年3月26日至2016年6月30日(旧配方)和2017年3月26日至2018年6月30日(新配方)自发和征求的个人病例安全报告。计算总体患者人群和危险亚组的报告率和不良事件发生率，用促甲状腺激素水平描述的不良事件进行评估。

共搜集到到关于旧配方和新配方的295份和42775份报告，其中经医学确认的分别有149份和5503份。最常见的经医学证实的不良事件与左旋甲状腺素的已知安全概况一致，两种配方之间的发生率一般具有可比性(差异范围，1.8-4.1%)。

多数病例病情不严重(老剂型65.8%;新配方,78.7%)。

在亚组高危患者中，旧配方的报告率相似或更高。由左旋甲状腺素上市许可持有人和法国ANSM确定的促甲状腺激素水平所决定的不良事件的性质/分布相似。

对法国引进新版制剂后报告的经医学证实的个别病例安全报告的定性分析，以及与旧版的个别病例安全报告的比较，证实了新版和旧版的安全概况是相似的。尽管报告的数量随着新版的增加而大幅增加，但报告的性质和严重性与旧版相似，左旋甲状腺素的阳性获益风险平衡保持不变。

不良反应数据的总体分析并没有显示任何新的安全性问题，如新版引起的严重程度、类型或发生率。报告时，各报告中出现的症状差异很大。大多数病例报告缺乏关于潜伏期、更换日期、TSH基线水平、相关病史以及伴随用药和合并症的信息。一些典型的不良反应(例如，疲劳和脱发)提示在进一步检查后可能需要调整剂量。由于药代动力学研究证明了两种制剂之间的生物等效性，并且获得了药监局的监管批准，因此该公司预计，新版的安全性不会发生任何变化或不良反应报告的显著增加。

3、结论

因此，新配方的安全性与老配方的安全性一致，受益-风险状况没有改变。在批准适应症中使用新配方的益处大于与治疗相关的风险。

最后，小编说一下，如果近期使用新版优甲乐后出现各种“不良反应”时，不要惊慌，属于正常现象，有可能是在刚开始使用时身体还没有适应。建议定期复查甲功，根据甲功结果调整优甲乐的剂量。