仿制药VS原研药？专利大战将成新常态
专栏作者/曹典君
一本正经吐槽的医药行业君，擅长于将产业分析与鸡血狗血一同乱炖成一篇篇杂文。
随着一致性评价的政策，国内的仿制药潮兴起。
想要仿制药顺利销售，不仅取决于其是否获得了药品上市许可，还取决于其它限制因素，其中最重要的和最常见的限制因素就是“专利障碍”。
被列为2001年世界十大科技突破之一的抗癌药格列卫，就因为专利问题引发了诺华和豪森长达4年的官司之争。
近日，诺华关于格列卫的上诉再被法院驳回！这场专利战，诺华还是输了。
诺欣妥专利受阻
2018年1月3日，国家知识产权局专利复审委员会发布诺华重磅药物诺欣妥Entresto（沙库巴曲缬沙坦钠片，LCZ696）的专利审查结果：专利权人诺华股份有限公司的发明创造《含有缬沙坦和NEP抑制剂的药物组合物》“宣告专利全部无效”。
LCZ696是一种治疗心衰的药物，2015年7月获得了美国FDA批准上市，同年11月获得欧盟批准。
诺华诺欣妥于2017年7月正式获得CFDA批准在中国上市，用于射血分数降低的慢性心力衰竭（NYHA Ⅱ-Ⅳ级，LVEF ≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。
诺欣妥可代替血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），与其他心力衰竭治疗药物（例如：β受体阻断剂、利尿剂和盐皮质激素拮抗剂）合用。沙库巴曲缬沙坦钠片也被收集到中国上市药品目录集。
中国上市药品目录集收集的沙库巴曲缬沙坦钠片信息
诺欣妥在中美上市批准时间仅相隔两年，是CFDA加快审评审批的政策执行的效果。
作为全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），诺欣妥可有效降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险，因此被诺华作为重整心血管市场的重磅大药打造，金融分析师曾预测其全球销售金额最高峰将高达100亿美元。
而重磅产品肯定是各家仿制药厂家兵家必争的产品。
目前在申报的就超过10家。2017年启动临床是南京一心和医药科技有限公司。
诺欣妥仿制药申报现状
数据来源：咸达数据V3.5
如果核心专利被攻破，意味着市场将会被瓜分。但是这个专利还不是最核心的专利，核心的专利是共晶专利。
对于想做沙库巴曲缬沙坦钠片的仿制药企业而言，除非能将共晶专利无效了，否则还是要等等。
抗癌药格列卫专利无效案上诉被驳回
诺华除了沙库巴曲缬沙坦钠片的专利被否，格列卫（伊马替尼）专利上诉在2017年12月20日北京高院判决“驳回上诉，维持原判”。
格列卫是第一个上市的针对CML(慢性粒细胞白血病)的靶向治疗药物，开创了肿瘤分子靶向治疗的时代，被誉为“里程碑式的发现”。
2013年4月，格列卫化合物在中国的专利权保护到期，豪森、江苏正大天晴、石药等分别获得国家食品药品监督管理总局的批准生产伊马替尼片和胶囊的仿制药。
甲磺酸伊马替尼主要用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+ CML）的慢性期、加速期或急变期；用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST）的成人患者；联合化疗治疗新诊断的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）的儿童患者；用于治疗复发难治的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）的成人患者。
诺华公司的理由是：虽然格列卫的化合物专利权已到期，但是治疗胃肠基质肿瘤用途的发明专利仍在保护期之内。
于是，诺华公司将正大天晴和豪森药业等告上了法庭。
随后，正大天晴与诺华公司达成和解。
拒绝和解的豪森药业于2014年9月5日向专利复审委员会提起专利权无效宣告请求。专利复审委员会针对本案成立了5人合议组，于2015年2月5日进行了口头审理。
合议组经过审理和合议，作出了第27371号《无效宣告请求审查决定书》，证据认定证据1在涉案专利优先权日前已经公开。涉案专利具有新颖性，但不具有创造性。涉案专利的专利权被宣告全部无效。
诺华公司不服向北京知识产权法院上诉，最后判决：驳回上诉，维持专利复审委决定。诺华公司不服判决，又向北京高院上诉。在2017年12月20日北京高院判决：驳回上诉，维持原判。
2016年以来启动临床的厂家有重庆圣华曦、重庆市庆余堂、南京先声东元、江苏万高、上海创诺、南京优科、齐鲁制药、重庆药友。
预计伊马替尼即将要进入仿制药混战的年代。
阿斯利康替格瑞洛晶型专利被宣告全部无效
2017年11月22日，专利复审委员会做出第33975号无效决定，宣告阿斯利康的第200610002509.5号中国专利全部无效。
继2017年10月保护抗血小板药物替格瑞洛的化合物专利被宣告全部无效后，阿斯利康又失掉了晶型专利。
阿斯利康的替格瑞洛是第一个三唑并[4，5-D]嘧啶类抗血小板聚集药物，主要用于急性冠脉综合症（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。
替格瑞洛于2011年7月被美国FDA批准上市，2012年11月获得我国食药监局颁发的进口药品许可证，正式进入中国市场。
阿斯利康在中国获得了若干保护替格瑞洛的专利，其中最重要的是保护化合物结构的专利ZL 99815926.3 (2019年12月2日到期) 和保护晶型的专利ZL 01810582.3 (主要保护晶型I、晶型III及晶型IV，2021年5月31日到期)及其分案ZL 200610002509.5 (保护晶型II，2021年5月31日到期，下文简称晶型II专利)。
深圳信立泰是国内最早启动临床BE的仿制药公司，2016年9月就通过BE备案申报临床，目前两个临床试验已完成。
信立泰为了获得首仿位置并提前上市，避免后面排队的仿制药企业追赶上来引起仿制药多家混战的局面。
信立泰先于2017年4月27日提出了针对化合物专利的无效宣告请求，后又于2017年6月22日提出了针对晶型II专利的无效宣告请求，这两个案件目前均以宣告涉案专利全部无效审结。
小结
CFDA的注册政策和专利政策越来越和境外对应法规同步挂钩，国内企业的行为也会越来越和美国仿制药企业同步，抢首仿所导致的专利之争预计也会成为国内的新常态。
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