福可维、艾瑞妮、爱优特，三个国产肿瘤药临床数据分析
专栏作者/曹典君
一本正经吐槽的医药行业君，擅长于将产业分析与鸡血狗血一同乱炖成一篇篇杂文。
2018年，我国国产一类新型生物靶向治疗肿瘤药物共获批3个。分别是正大天晴的“福可维” 盐酸安罗替尼胶囊、江苏恒瑞的“艾瑞妮”马来酸吡咯替尼片和和记黄埔的“爱优特” 呋喹替尼胶囊。
三个产品都被《中国上市药品目录集》收录了。
1
“福可维” 盐酸安罗替尼胶囊
安罗替尼单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。
对于存在表皮生长因子受体（EGFR）基因突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。
这意味安罗替尼是三线疗法。
盐酸安罗替尼在2018年6月1日上市，截至7月25日销售业绩超过0.7亿元，进入医保后其全年销售规模预期上调至10亿元。
安罗替尼在研的产品还有不可切除肝细胞癌、晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤G3患者、恶性黑色素瘤等。
局部晚期/转移性非小细胞肺癌
在两项随机对照临床试验中评价了安罗替尼单药用于局部晚期/转移性非小细胞肺癌的有效性和安全性。
ALTER0303是一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的Ⅲ期临床试验，纳入了437例经过至少两种系统化疗后失败（EGFR突变和ALK阳性的患者还需接受过相应的靶向药物治疗后进展）的晚期/转移性非小细胞肺癌患者。
主要研究终点为总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。患者按2:1随机分为两组：试验组给予安罗替尼12mg，每日一次，连服2周停药1周（n=294）；对照组给予安慰剂（n=143）。
437例受试者中，55.6%为60岁以下；65.2%为男性；
20.1%为ECOG评分0分，79.3%为1分；
5.0%为IIIB期，94.5%为IV期；
76.9%为腺癌，19.7%为鳞癌或腺鳞癌，3.4%为其它亚型；
31.6%的患者具有EGFR突变，1.6%为ALK阳性，96.4%的基因突变阳性患者接受了相应靶向治疗；
52.9%接受了两种系统化疗方案治疗，43.0%接受了三种及以上系统化疗方案治疗；
41.9%既往接受过放疗。
两组的基线性别、年龄、分期、ECOG评分、组织学类型、基因突变状态、既往治疗史具有可比性。安罗替尼组中位治疗时间为6个周期，安慰剂组中位治疗时间为2个周期。
研究在发生了292例生存事件（66.82%）时对主要终点进行了有效性分析。安罗替尼组中位总生存期为9.46月（95%CI为8.05~10.45），安慰剂组为6.37月（95%CI为4.93~7.98），安罗替尼组中位总生存期较安慰剂组延长，风险比（HR）为0.70，95% CI为0.55~0.89，p＝0.002，对比安慰剂，安罗替尼降低了30%的死亡风险。
接受安罗替尼治疗的患者1年生存率为39.53%，安慰剂组为27.79%。主要有效性数据见下表：
ALTER0303的主要有效性结果（FAS）
注：每月按30.4天计；
FAS：全分析集；mOS：中位总生存期；mPFS：中位无进展生存期；CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定。
Ⅲ期临床研究中两组生存期（OS，月）的疗效对比分析（FAS集）
ALTER0302是一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的Ⅱ期临床研究，入组了接受过治疗的三线及以上或无法耐受治疗的晚期(IIIB/IV期)非小细胞肺癌患者。患者按1:1随机接受安罗替尼（n=60）或安慰剂（n=57），安罗替尼给药方式和剂量同ALTER0303。
主要疗效指标为无进展生存期（PFS），安罗替尼组和安慰剂组中位无进展生存期分别为4.83月（95%CI为3.47~6.40）和1.23月（95%CI为0.70~1.60），HR=0.32（95% CI为0.20~0.51）， p<0.0001。下表列出了该研究的主要有效性数据：
ALTER0302的主要有效性结果
注：每月按30.0天计；
FAS：全分析集；mOS：中位总生存期；mPFS：中位无进展生存期；CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定。
基于EGFR基因突变状态的亚组分析：
在ALTER0303研究中，31.6%（138/437）的患者为EGFR突变阳性，阳性患者和阴性患者均观察到了OS的获益。在ALTER0302研究中EGFR突变阳性（21例）和阴性或状态不明亚组（96例）也观察到了一致获益趋势，下表列出了ALTER0303试验EGFR突变患者的亚组分析数据：
ALTER0303 研究中EGFR突变亚组分析
注：每月按30.4天计。
在ALTER0303研究中未对EGFR突变阳性患者接受既往靶向药物治疗后进展的患者进行T790M耐药突变的检测，针对T790M阳性患者的获益尚需进一步研究证实。安罗替尼针对该人群的研究正在进行中。
在临床试验中观察到的判断为可能由安罗替尼引起的不良反应及其近似的发生率。
由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。
迄今共获得了来自9项临床试验的835例患者暴露于安罗替尼的安全性数据，这些患者采用起始剂量为12mg，连服2周，停药1周的用药方案。这些研究汇总安全性数据中报告的最常见不良反应（≥20%）为高血压、乏力、手足皮肤反应、胃肠道反应、肝功能异常、甲状腺功能异常、高血脂和蛋白尿等。
安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的不良反应信息主要来自一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验（ALTER0303，n=437），以及一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验（ALTER0302，n=117）。
ALTER0303研究入组了至少接受过2种系统性化疗后进展或无法耐受的局部晚期/转移性非小细胞肺癌患者，存在EGFR突变或ALK阳性患者还需接受过相应靶向药物治疗后进展或不能耐受。
ECOG（东部肿瘤协作组织）体力状况评分为0~1分；试验排除了有出血倾向、药物控制不理想的高血压、凝血功能异常以及24小时尿蛋白定量＞1.0 g的患者。294例患者服用安罗替尼治疗，起始剂量为12mg，每日一次，口服，连续服药2周，停药1周，每3周（21天）为一个周期。
57.14%（168/294）的受试者接受了6个周期及以上的治疗。安罗替尼组25例患者（8.50%）发生了剂量下调（从12mg下调至10mg），3例（1.02%）发生了第二次下调（从10mg下调至8mg）。
导致剂量下调的主要不良反应是手足皮肤反应、高血压、腹泻、厌食、口腔黏膜炎、肝功能异常、蛋白尿、高血脂和乏力。
安罗替尼组和安慰剂组所有级别不良反应发生率分别为97.28%和88.11%，3级及以上不良反应发生率分别为47.28%和18.18%。表3列出了ALTER0303研究中安罗替尼组与安慰剂组发生率≥10%的不良反应及发生率≥2%的3级以上的不良反应（根据NCI-CTC AE4.0分级）。
ALTER0303研究中发生率≥10%的所有分级的不良反应和≥2%的3级以上不良反应汇总表*
*表中所列的不良反应是指ALTER0303研究中根据研究者判断为除肯定无关之外的不良事件，仅列出了安罗替尼组发生率与安慰剂组发生率相差≥2%的所有级别的不良反应。
安罗替尼使用过程中应密切监测不良反应，并根据不良反应情况进行调整以使患者能够耐受治疗。
本品所致的不良反应可通过对症治疗、暂停用药和/或调整剂量等方式处理。
根据不良反应程度，建议在医师指导下调整剂量：①第一次调整剂量：10mg，每日一次，连服2周，停药1周；②第二次调整剂量：8mg，每日一次，连服2周，停药1周（关于剂量调整方法请参考表1~表2及【注意事项】）。如8mg剂量仍无法耐受，则永久停药。
根据不良反应级别的剂量调整总原则
NCI CTC AE4.0：美国国家癌症研究所常见药物毒性反应分级标准4.0版。
后述不良反应级别均按此标准定义。
根据《中国上市药品目录集》，化合物专利到2028年。
专利信息
2
“艾瑞妮”马来酸吡咯替尼片
马来酸吡咯替尼片适应症为联合卡培他滨，适用于治疗表皮生长因子受体2（HER2）阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。使用本品前患者应接受过蒽环类或紫杉类化疗。
马来酸吡咯替尼片属于我国自主研发的创新药，通过优先审评审批程序被国家药品监督管理局有条件批准获准上市。其所以完成II临床就被有条件获准上市，是因为它已经完成了III期临床的入组。
在一项随机、开放、对照的II期研究中，比较了吡咯替尼联合卡培他滨和拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性复发或转移性乳腺癌的有效性和安全性（研究1）。
参与研究的患者需要符合的条件包括：HER2阳性的乳腺癌患者（IHC +++ 或IHC ++/FISH阳性）；既往经蒽环类和紫杉类药物治疗失败（包括辅助治疗和复发转移的治疗）；复发/转移后化疗不超过2线。
共入组128例患者，随机分为2组：一组使用吡咯替尼400 mg，每日1次（持续应用），联合卡培他滨1000 mg/m2，每日2次口服（治疗2周后停药1周）；另一组使用拉帕替尼1250 mg，每日1次（持续应用），联合卡培他滨1000 mg/m2，每日2次口服（治疗2周后停药1周）。
研究治疗持续至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。研究主要终点为客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存时间（PFS）、至疾病进展时间（TTP）以及缓解持续时间（DoR）。
接受至少一次给药的128例受试者纳入全分析集（FAS集），接受吡咯替尼联合卡培他滨治疗的患者的中位年龄为48岁，其中有2例患者年龄65岁；基线ECOG体力状态评分为0分（60.0%）或1分（40.0%）；病灶部位为内脏（76.9%）和非内脏（23.1%）；ER或PR阳性（56.9%）和ER及PR阴性（43.1%）；53.8%患者既往使用过曲妥珠单抗。两组基线特征均衡可比：
研究1的基线特征（全分析集）
与拉帕替尼联合卡培他滨相比，吡咯替尼联合卡培他滨治疗提高了患者的ORR，延长了患者的PFS。
无论患者既往用过/未用过曲妥珠单抗，均能从吡咯替尼联合卡培他滨治疗中获益（详见表7）。研究者评估与独立影像学评估（IRC）结论一致。
研究1的主要疗效结果（全分析集）
CI：置信区间；NR：未达到
无进展生存时间Kaplan-Meier曲线（研究1，全分析集），研究者评估
研究1的关键疗效结果的亚组分析，按既往是否用过曲妥珠单抗（研究者评估）
CI：置信区间；NR：未达到
为确证吡咯替尼联合卡培他滨用于HER2阳性复发或转移性乳腺癌的疗效和安全性，正在进行2项吡咯替尼联合卡培他滨用于HER2阳性复发或转移性乳腺癌的随机、对照、Ⅲ期临床试验。
一项试验为吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗既往使用过曲妥珠单抗的 HER2阳性复发或转移性乳腺癌的随机、开放、多中心的Ⅲ期临床研究，计划入组240例患者。预计2018年完成主要分析。
另一项试验为吡咯替尼联合卡培他滨对比安慰剂联合卡培他滨治疗既往使用过曲妥珠单抗的 HER2阳性复发或转移性乳腺癌的随机、双盲、多中心的Ⅲ期临床研究，计划入组350例患者。预计2020年完成主要分析。
一项随机、开放、对照的II期临床研究比较了吡咯替尼联合卡培他滨和拉帕替尼联合卡培他滨治疗既往接受过蒽环类和紫杉类化疗的HER2阳性复发或转移性乳腺癌的安全性和有效性。
治疗过程中如患者出现不良反应，可通过暂停给药、降低剂量或者停止给药进行管理。
卡培他滨应该根据其现行说明书进行剂量延迟和/或减量。
针对不良反应推荐的吡咯替尼/卡培他滨剂量调整原则
按照 CTCAE 版本 4.0 分级。CTCAE = 不良事件通用术语标准。 AST=天门冬氨酸氨基转移酶；ALT=丙氨酸氨基转移酶；ULN=正常值上限；
*降低剂量方法参考下表：
吡咯替尼剂量调整方法
专利信息
根据《中国上市药品目录集》，化合物专利到2030年。
3
“爱优特” 呋喹替尼胶囊
获批的适应症为“适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC）患者”。从适应症来看，妥妥的转移性结直肠癌的三线疗法。
呋喹替尼单药治疗转移性结直肠癌，已完成一项随机对照III期FRESCO临床研究，主要结果如下：
III期临床研究（FRESCO）
FRESCO是在二线及以上标准化疗失败的转移性结直肠癌患者中比较呋喹替尼联合BSC与安慰剂联合BSC的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究。
共416例患者按照2:1比例随机入组研究（呋喹替尼组278例，安慰剂组138例），除安慰剂组1例患者随机后未接受治疗外，其余患者均接受了呋喹替尼或安慰剂5mg每日1次口服，连续服药3周停药1周的单药治疗。
入组的患者为经组织学和/或细胞学确诊的转移性结直肠癌（IV期），既往至少接受过二线标准化疗并失败（治疗失败的定义为治疗过程中或末次治疗后的3个月内出现疾病进展或毒副作用不可耐受；这些标准治疗方案中必须包含氟尿嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康）。所有患者美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分≤1。
该研究的主要疗效评价终点为总体生存期（OS），次要疗效终点为无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）及缓解/稳定持续时间（DoR/DoS）。
呋喹替尼组OS显著延长，中位OS较安慰剂组延长2.7个月，降低死亡风险35%。次要疗效指标均显著优于安慰剂组。有效性结果见下表；总体生存期（OS）的Kaplan-Meier曲线见下图：
有效性结果（ITT集） - III期临床研究（FRESCO）
总体生存期（OS）的Kaplan-Meier曲线（ITT集） - III期临床研究（FRESCO）
缩写：ITT=意向性分析集，OS=总生存期。
呋喹替尼在研的产品还开展的适应症有晚期胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌、非小细胞肺癌等。
2018年11月和记黄埔宣布呋喹替尼非小细胞肺癌三线治疗失败。
呋喹替尼的安全性总结基于来自577名在随机双盲安慰剂对照临床研究中接受研究药物的患者数据，包括一项III期转移性结直肠癌的随机双盲安慰剂对照FRESCO研究（呋喹替尼组278例、安慰剂组137例）、一项II期转移性结直肠癌的随机双盲安慰剂对照研究（呋喹替尼组47例、安慰剂组24例）、一项II期非小细胞性肺癌的随机双盲安慰剂对照研究（呋喹替尼组61例、安慰剂组30例）。
上述三项研究中共有386例患者接受呋喹替尼治疗，191例患者接受安慰剂治疗。
三项安慰剂对照的临床研究中，呋喹替尼组患者的所有级别的药物不良反应发生率为97.4%，最常见（发生率≥20%）的药物不良反应为高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、发声困难、出血、转氨酶升高、甲状腺功能检查异常、腹痛/腹部不适、口腔黏膜炎、疲乏/乏力、腹泻、感染、血胆红素升高以及食欲下降。
在接受呋喹替尼治疗的患者中，3级或以上的药物不良反应发生率为51.3%，常见（发生率≥2%）的≥3级的药物不良反应为高血压、手足皮肤反应、蛋白尿、血小板计数降低、肝脏功能异常、血胆红素升高、腹痛/腹部不适、腹泻、疲乏/乏力、食欲下降以及出血。
于是在用药过程中医生应密切监测患者，根据患者个体的安全性和耐受性调整用药，包括暂停用药、降低剂量或永久停用本品。剂量调整应遵循先暂停用药再下调剂量的原则。
专利信息
根据《中国上市药品目录集》，化合物专利到2028年。
4
小结
今年11月25日爱优特正式上市，看势头是朝着罗氏的安维汀的市场狠狠冲击一把的。
而对于福可维和艾瑞妮，据业内朋友们介绍，销量更是一线飘红。
销售数据这么好，这难道是应了医药行业里的那句老话，重磅产品更重要的是推广能力？
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曹典君丨栋哥丨Joe丨刘唐
爱可乐的仓鼠丨六小西丨多吃肉少喝汤