肿瘤相关巨噬细胞（TAM）浸润在肿瘤组织中，是肿瘤微环境中最多的免疫细胞，能通过促进基因不稳定、血管生成、纤维化、免疫抑制、侵袭和转移来促进肿瘤进展。在多种人类癌症中，大量的TAM与患者较短的总生存期相关。为了阻止TAM介导的免疫抑制，瑞典Karolinska研究所和美国洛克菲勒大学的研究人员通过使用抗体靶向TAM上的模式识别受体MARCO，改变了巨噬细胞的极化，增强了NK细胞活化和肿瘤杀伤力，而且MARCO抗体与PD-1/L1抗体联用疗效更强。研究结果于11月23日发表于PNAS上。
来源：PNAS
MARCO是巨噬细胞表面的一种清道夫受体（scavenger receptor，SR）。SR受体家族包含许多受体，大量的研究集中在心血管疾病中SR受体的模式识别功能，而对癌症中的SR受体的作用知之甚少。此前已有研究表明，在实体瘤小鼠模型中，使用MARCO抗体可以逆转TAM的免疫抑制作用，并减少肿瘤的进展。但其中的作用机制和特异性抗体对巨噬细胞极化的影响程度尚不清楚。在本项研究中，为了探究MARCO抗体调节肿瘤生长的分子机制，研究人员在黑色素瘤小鼠模型中进行了实验，他们发现表达MARCO的TAM也表达Tie2和CXCR4，而PD-L1、VISTA、CD80和CD86表达量较低，这表明MARCO表达与血管周围巨噬细胞表型相关。由于Tie2 TAM可以支持肿瘤血管生成，研究人员使用MARCO抗体靶向表达MARCO的巨噬细胞，来研究MARCO抗体除了缩小肿瘤外，是否也会影响血管的完整性。结果显示，MARCO抗体治疗的肿瘤末端节点密度较低，且每个血管节点的距离较长，这表明靶向肿瘤内血管周围表达MARCO的巨噬细胞可以影响血管形成。
靶向表达MARCO的TAM可减少肿瘤内血管弯曲度（来源：PNAS）
进一步的研究发现，MARCO抗体能诱导受体迅速内化和细胞外ATP的释放，通过嘌呤受体P2X7R和低氧诱导因子-1（HIF-1）来调节肿瘤中的微血管，并通过增加巨噬细胞的代谢活性来改变细胞的极化和炎症表型。
MARCO抗体可导致受体内化和代谢变化（来源：PNAS）
那么巨噬细胞的极化状态发生改变后会对效应细胞造成什么影响呢？研究人员在CD8 T细胞、CD4 T细胞和NK细胞耗竭后使用MARCO抗体进行治疗，并评估了治疗后10天内肿瘤的生长情况。同时检测了TCR缺陷小鼠（不存在任何类型的T细胞）在接受MARCO抗体治疗后的情况。研究人员惊讶地发现MARCO抗体治疗仅依赖于NK细胞，而不依赖于T细胞，激活了一条与免疫检查点阻断不同的肿瘤杀伤途径。
MARCO抗体作用依赖于NK细胞（来源：PNAS）
小鼠在注射抗MARCO抗体后，NK细胞会浸润到黑色素瘤细胞中，而且血清中IL-15水平升高了，而IL-15可激活NK细胞，增加NK细胞的肿瘤杀伤作用。此外，MARCO抗体治疗降低了NK细胞中CD39（一种胞外ATP水解酶）的水平，从ATP到腺苷的转化减少，这可能导致肿瘤微环境的免疫抑制性降低。
抗MARCO介导的抗癌作用吸引NK细胞（来源：PNAS）
为了验证MARCO抗体是否可以增强免疫检查点抑制的疗效，研究人员将MARCO抗体单独或与PD-1/L1抗体联合注射到荷瘤小鼠体内。结果表明，单独使用MARCO抗体治疗与PD-1/L1抗体单药治疗的疗效相似，但联合治疗更有效。此外，在治疗组中有大量NK细胞，联合治疗组中NK细胞量相对更高。
MARCO抗体治疗与免疫检查点抑制剂联合使用可以提高疗效（来源：PNAS）
总的来说，这些结果表明，靶向免疫抑制性TAM亚型，通过将TAM表型转换为促炎性TAM，可招募和激活NK细胞增强肿瘤细胞杀伤，从而导致更具炎症性的环境。MARCO抗体治疗直接激活NK细胞，提供了阻断免疫检查点抑制剂耐药的一种新方法。Silke Eisinger el al. Targeting scavenger receptor MARCO on tumor-associated macrophages activates TRAIL-dependent tumor cell killing by natural killer cells. PNAS (2020)
