【关爱行动】你以为你吃的是维生素，没想到是免疫治疗“神助攻”！
关爱行动专栏
亲爱的读者朋友们：
为更好地提高患者对癌症的科学认识、提升肿瘤医师患教工作的理念和技能，中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会与中国医学论坛报联合携手，特别策划并开展“关爱行动·肿瘤患者教育大型公益项目”，为肿瘤领域医生和患者共同提供专业、权威、全面的科学抗癌知识，帮助患者及家属以科学积极的心态接受和配合临床多学科规范化综合治疗。
为配合项目的顺利开展，我们在中国医学论坛报今日肿瘤平台开设专栏，每周末发布一篇文章，期待您的持续关注与传播，让更多人提高肿瘤防治意识与患者教育理念！
随着免疫治疗在临床上的全线推进，免疫治疗的“短板”——有效性太低暴露了出来，据目前临床数据显示，PD-1单抗单药治疗患者的有效率仅有10%~30%，这显然不能让广大临床患者满意。除此以外，对严重不良反应的担忧，也让很多患者大呼“神药”不神！因此，如何增强疗效并降低副作用成为最令医生和患者关注的问题。
在临床上，研究人员也在寻找免疫治疗增效剂方面做出了颇多探索，结果竟然发现，我们身边超便宜的维生素C，居然能使免疫细胞杀伤作用提至3.8倍，与免疫治疗产生神奇的协同作用；而维生素D则可以预防免疫治疗带来的严重不良反应，在免疫治疗领域极具应用潜力。
维生素C让免疫治疗疗效倍增
既往，维生素C在防癌、抗癌方面的已经进行了颇多探索，而近期，高剂量维生素C在增强免疫力方面的神奇作用使其再次成为研究热点。让我们一起来看看吧！
2020年，科学子刊《科学转化医学》（Science Translational Medicine）发表了来自坎迪奥洛癌症研究所、米兰分子肿瘤学研究所、马里奥·内格里药理学研究所、国家分子遗传学研究所、米兰大学的研究报告，对维生素C联用免疫疗法的抗肿瘤作用开展了探索。
该研究将三阳性乳腺癌TS/A细胞、三阴性乳腺癌4T1细胞、结直肠癌细胞、黑色素瘤细胞、胰腺癌细胞分别注入免疫系统完整的小鼠体内建立肿瘤模型。研究发现，每天腹腔注射4g/kg的维生素C，在免疫功能正常的小鼠中显著延缓了乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤和胰腺癌的生长，而在免疫缺陷小鼠中没有作用。研究同样发现，维生素C可以跟免疫检查点抑制剂产生协同作用，增强免疫检查点抑制剂的疗效。
该动物实验证实，大剂量维生素C可以调节免疫细胞对肿瘤微环境的浸润，并通过T淋巴细胞抑制肿瘤生长，促进肿瘤内部T细胞的数量和活力，进而对抗肿瘤生长，对乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、胰腺癌的生长都有延缓及治愈效果。
令人高兴的是，在癌症完全消退的小鼠中，即使用相同癌细胞再次攻击小鼠，也没有肿瘤发生。这表明小鼠产生了完全的免疫反应，记忆性免疫细胞可以抑制肿瘤再次发生。
更令人兴奋的是，维生素C不仅可以增强CD8 T淋巴细胞注入小鼠体内以后的杀伤活性，而且还可以联合CTLA-4或PD-1等免疫检查点抑制剂用于多种癌症。对于基因错配修复缺陷突变较多的肿瘤模型，单用免疫检查点抑制剂无效，而大剂量维生素C联合免疫检查点抑制剂，可使肿瘤完全缓解。
同年，爱因斯坦医学院的Rebecca Luchtel和 Niraj Shenoy等研究发现，小鼠中腹腔注射高剂量的维生素C可以影响肿瘤和免疫细胞的表观遗传，增强抗肿瘤免疫和免疫治疗效果。该研究的结果则发表在了国际著名期刊《美国科学院院刊》（Proc Natl Acad Sci U S A）上。
我们知道，DNA甲基化主要是为了保护基因组的稳定性，从而保证复制不会出现差错。但是在肿瘤发生发展的过程中，癌细胞就会出现低甲基化的状态，从而使得自己可以快速的复制，更加活跃。早在之前的研究中就发现维生素C可以通过增强人体内酶（10-11易位酶，TET）的活性防止肿瘤去甲基化，从而发挥抗癌作用。
而在此次的研究中，研究人员发现维生素C可以增加免疫细胞的活性——这表明维生素C可能是和免疫检查点抑制剂联手最好的去甲基化抑制剂。
在体外试验中，爱因斯坦医学院的研究人员发现，维生素C显著改变了淋巴瘤细胞的胞嘧啶甲基化模式，增加了内源性逆转录病毒的表达，增加了肿瘤细胞的抗原性，让其更容易被免疫细胞杀死。使用高剂量维生素C处理淋巴细胞后可以显著提高淋巴瘤细胞的免疫原性，使免疫细胞杀伤率提高40%！
图 维生素C联合PD-1抗体显著减小了肿瘤（图片来源：PNAS官网）
更牛的是，维生素C还可以提高免疫细胞对于肿瘤的浸润。免疫细胞想要发挥杀伤作用，则必须接触到肿瘤细胞，但是对于实体肿瘤会在局部形成免疫微环境，这使得免疫细胞无法进入到肿瘤周围形成有效的杀伤。但是维生素C可以帮助免疫细胞进入到肿瘤组织周围进而有效地提高免疫治疗的效果。
同时，维生素C还可以增强NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞等免疫细胞的功能。NK细胞被称为抗肿瘤的第一道防线，也是癌症预后检测的一个重要指标，当它被激活之后，同样可以对肿瘤的发生发展产生抑制作用。对于抗癌主力CD8 T细胞，研究也显示，维生素C的处理可以改变CD8 T细胞的表观遗传，让CD8 T细胞的对淋巴瘤的杀伤力增至3.8倍。
以上两项研究提示，大剂量的维生素C可能是增强免疫治疗的重要药物之一，同时也可能是免疫疗法发挥作用的联合用药选择之一，非常值得未来临床试验中进一步探索。但是需要注意的是，日常补充的维生素C是达不到治疗级别的剂量的，不要盲目尝试。
免疫治疗不良反应有了“保护伞”
免疫治疗相关的严重不良反应也让很多患者望而却步，尤其是免疫治疗相关的结肠炎，不但是免疫治疗中最常见的不良反应，还是最严重的不良反应之一，严重者可致死。不过近期研究显示，服用维生素D补充剂可能有助于预防其可能产生的严重不良反应。这一发现在发表在美国癌症协会(ACS)的同行评议期刊《癌症》(Cancer)上。
之前的研究发现，维生素D可能会在自身免疫性疾病和炎症性肠病的情况下影响免疫系统。因此，该研究团队受其启发对服用维生素D补充剂是否可能降低接受免疫检查点抑制剂治疗癌症的患者结肠炎的风险进行了探索。
该研究包括了213例在2011年至2017年期间接受免疫检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者的信息。其中37人(17%)患上了结肠炎。参与研究的66名患者(31%)在接受免疫检查点抑制剂治疗前服用了维生素D补充剂。
研究结果显示，服用维生素D的患者发生结肠炎的几率降低了65%。这一发现在另一组169例患者中得到了验证，其中49人(29%)得了结肠炎。在这个验证组中，使用维生素D可以降低54%的结肠炎几率。
研究者Rahma博士表示，未来应开展前瞻性研究对维生素D摄入量与降低结肠炎风险之间存在联系进行验证，对补充维生素D进一步测试，以确定它对于免疫疗法的胃肠道毒性的预防，是否是一种安全、容易获取、成本效益高的方法，进而扩大免疫检查点抑制剂治疗在癌症患者中的有效性。
小编相信随着对免疫治疗的进一步研究和探索，越来越多药物与免疫治疗之间的联系会被发现，衷心希望免疫治疗的效果会越来越好，帮助更多的肿瘤患者更好得延长生存，点燃新的希望。
参考文献
【1】Magrì A, Germano G, Lorenzato A, et al. High-dose vitamin C enhances cancer immunotherapy. Sci Transl Med. 2020 Feb 26;12(532):eaay8707.
【2】Luchtel RA, Bhagat T, Pradhan K, et al. High-dose ascorbic acid synergizes with anti-PD1 in a lymphoma mouse model. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Jan 21;117(3):1666-1677.
【3】Grover S, Dougan M, Tyan K, et al. Vitamin D intake is associated with decreased risk of immune checkpoint inhibitor-induced colitis. Cancer. 2020 Aug 15;126(16):3758-3767.
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