人为什么会“人老珠黄”？《Cell》：本质是细胞的衰老

衰老，是人类的自然进程。

随着年龄增长，人体的各个器官都在走向退化，而尤以皮肤衰老最为明显：皮肤松弛、肌肤晦暗、满脸皱纹，这些表面上能看到的变化，其背后的衰老机制到底是什么呢？

由于皮肤各类细胞的高度特异性，给人类研究衰老竖立了层层阻碍，传统方法难以准确揭示衰老现象背后的细胞分子机制，这也阻碍了人们对皮肤衰老的理解，以及对相关疾病的干预。

只有找到皮肤衰老的真正细胞学原因，才能从根本上找到抑制衰老的科学方法。

而近日，来自中国科学院动物研究所及中国科学院北京基因研究所的专家们，揭开了皮肤衰老过程中细胞类型特异性转录网络的变化，并首次绘制出了人类皮肤衰老的单细胞转录组图谱。

人们终于可以更深层次的理解衰老，并为抗衰老找到真正“出路”。

01细胞是构成人体皮肤的基本单位

我们的皮肤主要由三层结构组成：表皮，真皮和皮下组织。

每一层结构，从微观上来看都是有不同类型的细胞构成，比如表皮层主要由角质细胞构成，起到抵御外部环境的物理屏障作用。真皮层则充满了维持皮肤强度和弹性的细胞外基质、成纤维细胞、免疫细胞和内皮细胞。

介于皮肤不同类型细胞的高度异质性和动态性，传统的RNA测序（RNA-seq）只能提供细胞和组织基因表达的总体或平均水平，难以真正揭示出皮肤衰老的相关机制。

而单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术的出现则为从单细胞水平探索皮肤生理和病理情况下转录组的变化提供了前所未有的机会。

在本项研究中，研究人员获得了一组来自不同年龄段健康女性的眼睑皮肤样品，将其分为三组：青年（Y）、中年（M）和老年组（O），并比较了各组之间的形态学以及各类型细胞的基因表达模式差异。

△ 人皮肤衰老的单细胞转录组图谱研究

通过分析显示，表皮厚度、真皮-表皮连接层的卷积和胶原蛋白密度在皮肤衰老过程中不断降低，并且各类型细胞的细胞密度也随着增龄而有所下降。

从11种皮肤细胞类型中，研究人员利用scRNA-seq和生物信息学分析显示出其独特的转录特征和与其物理功能相关的富集通路。

02人体衰老的本质是细胞的衰老

为了在单细胞水平上探究皮肤衰老的机制，研究人员从三组样本中鉴定了数千个差异表达的基因（DEG）。

除了DEG数据显示出的不同基因表达的上调或下调，研究人员还注意到，中年组在转录组水平上更接近老年组，表明在中年时皮肤已经进入衰老的早期。

而GO富集分析显示，在不同类型细胞中，主要与炎性反应、氧化应激和细胞凋亡相关的基因随年龄增长被上调，而主要与上皮细胞增殖和DNA修复有关的基因随着年龄增长被下调。

这些结果表明，在老年组的皮肤中发生了一系列以炎症反应、光损伤和上皮维持障碍为特征的细胞类型特异性分子变化，并且可能导致皮肤对于与衰老相关皮肤疾病的敏感性增加。

△ 利用scRNA-seq分析鉴定不同年龄段皮肤中细胞的类型

此外，研究人员还分别探究了表皮和真皮中不同类型细胞的基因表达水平变化，他们发现，与增龄相关的关键转录因子的减少可能是表皮自我更新衰退和衰老的重要因素。而在真皮中，随着皮肤衰老，真皮中的成纤维细胞炎性因子表达上调，而涉及细胞增殖、DNA损伤修复相关的基因表达则被下调，其中包括核心调节性转录因子HES1在内的多种转录因子是下调最多的基因。

通过对于表达下调最为严重的转录因子的进一步实验揭示了HES1的下调是成纤维细胞衰老的潜在驱动因素，而内源激活或过表达HES1则有助于细胞增殖和抑制细胞衰老。

这些主要细胞的衰老机制，印证了随着年龄增长各个基因表达水平的变化，描绘出了一副全面的人类皮肤衰老过程转录组图谱，为理解皮肤衰老和治疗相关疾病提供了新的思路。如果想要永葆年轻态，从细胞着手，才是最靠谱最重要的抗衰秘诀。