​抗乙型肝炎病毒药物替诺福韦艾拉酚胺

替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide, TAF)，是一种新型的核苷酸逆转录酶抑制剂，由吉利德公司研制，治疗慢性乙型肝炎病毒感染和代偿性肝病。

替诺福韦艾拉酚胺是替诺福韦(tenofovir, TFV) 的口服前药，已上市药物替诺福韦酯(tenofovirdisoproxil fumarate, TDF)的改良版，相对于TDF而言，TAF临床给药剂量更小，且更容易进入细胞发挥药效，抗病毒疗效更强，不良反应减小。

替诺福韦艾拉酚胺于2016.11.10日获得FDA批准上市，用于慢性乙型肝炎成人感染者的治疗。2016.12.19日获得PMDA批准上市，2017.1.9日获得EMA批准上市，并成为欧洲地区近10年来获准上市的首个乙肝药物。

在此之前，吉利德已经开发了三款复方制剂，获得批准上市，用于治疗HIV感染, 这三款药物都是以替诺福韦艾拉酚胺为基础，基本情况如下：

2015 年11 月，吉利德公司开发的四合一复方单片，商品名Genvoya，在美国和欧盟被批准上市，该新药由固定剂量的150 mg 埃替格韦( elvitegravir, E) 、150 mg 药物增强剂(cobicistat, C) 、200 mg恩曲他滨( emtricitabine, F) 和10 mg TAF组成。

2016年3 月1 日，在美国作为复方制剂上市销售的新药，商品名为Odefsey，含有25 mg 利匹韦林( rilpivirine, R) ，200 mg 恩曲他滨 和25 mg 替诺福韦艾拉酚胺。

2016 年4 月4 日，在美国作为复方制剂上市销售的新药，商品名为Descovy，含有200 mg 恩曲他滨和25 mg 替诺福韦艾拉酚胺。

替诺福韦艾拉酚胺化合物专利CN200410097845，2021年7月到期。专利中报道了TAF的制备方法, 通过腺嘌呤和R-碳酸亚丙酯反应得到中间体1，再与对甲苯磺酰氧甲基瞵酸二乙酯进行烷基化反应生成中间体2，随后加入三甲基溴硅烷水解得到中间体3, 再与苯酚进行缩合,控制反应条件形成磷酸单苯酯中间体4,使用氯化亚砜将羟基转换成氯原子，再与 L-丙氨酸异丙脂发生N-烷基化反应，最后拆分得到目标产物。

专利CN201280048965报道了一个改进的合成方法，主要的区别在于使用中间体1与对甲苯磺酰氧甲基瞵酸二苯酯反应，生成中间体5，再通过LiOH单水解磷酸苯酯得到中间体4，其它同上文提到的合成条件。

目前报道的替诺福韦艾拉酚胺的合成方法，主要以化合物1和化合物3为关键中间体，因此开发和优化中间体1和3的合成方法，对研究替诺福韦艾拉酚胺的合成较为关键。

根据汤森路透的销量预测，可能受到专利到期的影响，替诺福韦艾拉酚胺的销量2021年将达到一个峰值，预计6.6亿美元。总之，基于临床试验的表现，替诺福韦艾拉酚胺绝对是乙肝治疗领域的一款重磅产品，无愧于“史上最强的乙型肝炎治疗药物”。