【独家】美国药物有效性评价(DESI 1966-1969)简析

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我国目前开展的“药物一致性评价”无疑是中国制药工业的一次革命。回顾历史,我们的药物一致性评价与发生于上世纪60年代后期的美国“药效评价”(Drug Efficacy Study Implementation,DESI)有着很多相似之处。本着借鉴历史、学人所长,仅以个人所知对美国的“药效评价”(DESI)做一简析。

一、 用“新法规”管理“老事物”出现了“新问题”

发生于1960s的Thalidomide事件催生了美国的Kefauver-Harris法案。该法案不仅开创了现代医药工业的理念革命,而且在过去的近60年一直是世界各国药物法规的基本构架,甚至为80%的国家直接模仿,该法案被誉为“现代医药的圣经”。强调药物安全和有效的统一是该法案的精髓所在。本着安全、有效的原则,Kefauver-Harris法案对新药研究、开发、上市多做出了严格、科学的规定以及制定了相应的审查和批准程序。

但是,如何处理1938年至1962年上市“旧药物”是个令人棘手的问题。根据1938年的法案,这些药都没有经过“有效性”审查。Kefauver法案只是概念性地提出必须解决这4000个药物有效性问题,并授权FDA实施。但是具体由谁负责,采取什么方式来解决这一问题,却是当时历任FDA局长(从Larrick到James Goddard)都回避的问题。第一,因为这4000个药物广泛用于美国各个医疗单位和个人,开启有效性评价有可能引发大面积的药物下架,会不会造成治疗上的混乱和无序?第二,当时FDA大量的人力资源在应付调查性新药和新药申请(IND,NDA),抽不出多少人来搞pre-1962药物药效评价。除了人力资源有限,FDA雇员本身的知识、经验和能力也不足以评价如此之多的人们正在使用,有些是常用的药物。第三,按各州的法律,药物退市要经过听证。4000个药,4000个听证,那是不可能完成的任务。所以Larrick(1963-1966)任FDA局长时对制药工业持妥协态度,除了要求制药商在1964年4月17日提交“药物有效性证据”(substantial evidence of effectiveness)之外,几乎什么都没做。用Kefavuer新法规管理pre-1962药物,FDA有三个潜在的政治危险:

1.“药物无效”由谁来讲?会引起治疗混乱吗?

2. FDA 人手不够,技术上也做不了,那么由谁来做?

3. 退市权不在FDA手里,凡是退市就打官司,那这事没法做。

这三个问题是纯粹的政治和法律问题,所以新上任的局长必须用政治和法律手段解决之。

二、药物有效性评价过程

1966年6月,James Goddard就任FDA局长(1966-1968),有着极大抱负的Goddard决心要解决摆在FDA面前的最大难题:开启pre-1962的约4000个已上市药物的有效性评估,宣布开始DESI(Drug Efficacy Study Initiative)。Goddard 首先和美国国家科学院(NAS)、国家学术理事会(NRC)签订了合同,由国家级科学家按照学科对pre-1962药物做出有效性报告。同时,要求制药商在1967年1月14日前提交药物有效性证据。来自科学院的180位科学家分成30个课题组开始工作。他们审查和评估的依据是:

1)制药商提供的药物简报;

2)制药商提供的补充性有效证据;

3)FDA文档;

4)已有相关文献。

Goddard以其无比的智慧和大无畏勇气开启人类药物史的一次革命,同时树立了很多敌人。只可惜,1968年由于Goddard 对儿童用大麻发表了不当言论而辞去了局长职务,由他推荐的Jey继任局长。截止1969年4月15日,NAS/NRC写出了有关4349个药物的2824份报告。FDA并没有马上公布这些报告,而是先由FDA的工作人员消化这些报告,并以此把药物分为四类:

1)effective 有效;

2)probably effective 很可能有效;

3)possible  effective 可疑有效;

4)ineffective 无效。

1)列入DESI 表,2)补充数据后列入DESI表,3)补充数据或退市,4)退市。

FDA从1968年开始逐步在“联邦公告”(Federal Register)上公布评价结果。1969年到1970年大批药物的评价结果公布,DES转入了实施阶段(Drug Efficacy Study Implementation)。即随着Federal Register不断公布DES报告,无效药物开始退市。矛盾爆发了,制药商和美国医学会联手向FDA发难。1969年FDA拿Upjohn的Panalba(四环素和新霉素组合)开刀,拟将组合抗菌素类药物驱逐出市场。但是遇到了Upjohn的顽强抵抗。Upjohn认为FDA没有药物退市决定权,药物退市必须经过国会听证。美国医学会(AMA)站在Upjohn一边,说是“美国医生的自由用药权”不能侵犯。甚至当时FDA的顶头上司-美国健康,教育和福利局长Finch要求FDA放水Panalba。FDA新任局长Jey不惜与自己的老板反目,也要将Panalba驱逐出美国市场。最后美国最高法院驳回了Upjohn 的申诉,并修改了CFR,给予了FDA药物退市权。以此,FDA彻底将临床使用了多年的组合抗菌素下架美国市场。此事过后不久,Jey还是被迫辞去FDA局长的职务。

截止到1984年《药物价格竞争和专利期补偿法案》颁布,美国FDA与美国国家科学院、美国学术理事会合作,通过文献评价,专家评议,临床试验相结合的方法,评价了3443个药物,其中:2252个有效,1015个无效,167个未定。

由于1984年的Hatch-Waxman法制定了仿制药的新规则,1966年开始的美国药效性评价很好的解决了“新法规”管理“老药物”的难题,并使之与1984年法规衔接。DESI评价的药物数量之多,用人之多,占用的资源之多,利益对抗之复杂,在当时都是前所未有的!

三、 美国药效学评价成功的要素解析

1.“无效药物”的结论由谁来做,怎么做?聪明的Goddard把它交给了美国科学院和美国学术理事会(NAS/NRC)。由美国最高地位的科学家提交药效性评估报告,以取信于民。同时解决了FDA资源不足和技术能力欠缺的问题。

2. FDA对NAS/NRC的报告再评估,控制评估报告出台的时间、数量和范围,以便各利 益方和FDA自己逐步适应、调整DESI过程。将评估(Drug Efficacy Study Initiative, 1966)和实施(Drug Efficacy Study Implementation,1969)分为两步走,给市场和企业改错的机会和时间。也给FDA自己提升水平,改正错误,调节利益的时间和空间。

3. 在“联邦公告”上分批公布药物评估结果更彰显了药效学评价(DESI)的法律性和 强制性。

4.“敲山震虎” :一开始就抓住最有影响力的典型药物,拿大公司开刀,致使人们相信FDA实施DESI的坚定性,断掉劣质药的生存幻想。例如:1968年1月,FDA就在“联邦公告”宣布“生物黄酮素”(Bioflavonoids 维生素P)退市。之所以选择生物黄酮素,一是用药广泛,二是Bioflavonoids 背后的制药巨头:Abbott,Bristol-Myers和Merck。经过激烈的国会听证,以FDA胜利告终。

5. 借用法律诉讼得到药物退市权:打赢Panalba的官司,击败Upjohn,使法官,陪审员,甚至民众相信FDA有能力独立判断药物退市,而不需要听证。它是改变美国法律历史的决定!因为这一案例,改变了美国药物退市需要法院听证的制度,将药物退市权交给FDA。

美国1966-1969年的药效评价(DESI)彰显了科学与法律相互协调和支持的重要性。科学支持了FDA的执法和相关的立法,而法律又强制制药业维护了科学的尊严。

最后,我想提及James Goddard对FDA、制药商、医生和病人之间相互关系的认识。他说:制药商负责生产符合质量要求的药物;FDA负责监督和测试这些药物生产和销售;医生合理的使用这些药物;病人吃下这些药物。他从不认为FDA对企业有“服务”的义务。如果Goddard有一点服务企业的想法,DESI是绝对搞不成的!企业逐利性与FDA监管是法理上的天敌。这两个对立体的平衡点就是高质量的药物。例如,美国在做药效学评价时,各评估小组严禁“药企利益人”参加。理顺这一重要的关系也是我们完成药物一致性评价的人文基础。


新闻来源:药智网

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