心肌肥大治疗新靶点CACNG6

近日，来自安贞医院心内科的王伟、刘念等专家在《Nature》杂志发布最新关于miR-296-5p在心肌肥大中的作用机制的研究。据药智新闻记者获悉报告称抑制miR-296-5p可能会抑制心肌肥厚和心力衰竭。

心脏在病理应激下常发生不正常重塑和肥大生长。心肌肥大是一个以细胞数量不变，心肌细胞体积增大为特征的过程。长期心肌肥厚是心力衰竭和猝死的原因之一。心肌肥大常与心钠素（BNP）、β肌球蛋白重链（β-MHC）等编码基因改变有关。除了胎儿基因的上调外，病理性肥大还与纤维化增加和心功能减退有关。然而，心肌肥大的分子机制尚不完全清楚。

MicroRNAs（miRNAs）是一类小的非编码RNA，它能在部分互补的结合位点释放mRNA，从而通过改变靶向mRMA的稳定性来调节蛋白质合成的速率。它们可以负调控转录后基因的表达。越来越多的证据表明miRNAs参与了细胞分化、凋亡、发育和增殖的调控。miRNAs可以调节心功能，包括电信号传导、心肌收缩、心脏生长和形态发生。它们也可以参与心肌肥大的调节。然而，miRNAs在心肌肥厚和重塑中的作用尚不清楚。

遗传学研究表明miR-296-5p参与了胶质母细胞瘤、肺癌和其他恶性肿瘤的发生发展。在心血管疾病中，衰竭心脏的微阵列分析显示，在衰竭心脏的5天和28天，miR-296-5p均上调。报告中提到研究已经检测到miR-296-5p在心肌肥厚中的表达。在横向主动脉缩窄（TAC）诱导的小鼠心肌肥厚中，其表达上调。因此，进一步研究miR-296-5p在心肌肥厚中的作用，有助于更好地了解心肌内稳态的调节。在此次研究中，目的是探究miR-296-5p在心肌肥厚中的作用。

报告中提到为了研究抑制miR-296-5p是否能减轻小鼠体内心肌肥厚，在TAC术后1周，在小鼠心脏注射抗miR-296-5p腺病毒。TAC诱导的小鼠心肌肥厚可通过增加体重来反映，而adanti-miR-296-5p治疗可逆转TAC诱导的小鼠心肌肥厚。研究数据通过心功能检测反应，心功能检测包括LVEDP、LVFS、LVEF、LVESD。ad-anti-miR-296-5p组LVEDP和LVESD较基因药物组明显降低，第4周时LVFS和LVEF明显改善。这些结果表明miR-296-5p的抑制在体内能保护心脏免受心肌肥大的影响。

此次研究发现miR-296-5p的表达水平发生了改变，进一步的体内外研究表明，miR-296-5p的抑制明显能抑制心肌肥大。miR-296-5p抑制可减轻TAC对心功能的损害。研究还发现miRNAs通过与靶区结合调节特定基因的表达水平。利用生物信息学分析软件对miR-296-5p的潜在靶基因进行了预测，CACNG6被证实是心肌细胞miR-296-5p的直接靶点。

最后结论指出MiR-296-5p通过靶向CACNG6而加重心肌肥厚，抑制miR-296-5p可能具有抑制心肌肥厚和心力衰竭的临床潜力。在本研究中，专家们探讨了miR-296-5p在肥大中的作用。此外，还研究了miR-296-5p的直接靶基因CACNG6的作用，这些发现提示了新的生物标记物或潜在的心肌肥大治疗靶点。

原文：https://www.nature.com/articles/s41434-019-0109-0