PD-L1给癌细胞穿上“隐形斗篷”，幕后推手其实是…… / 开普饭

靶向癌细胞表面PD-L1蛋白的免疫治疗药物已在近几年迅速成为多种癌症的主要治疗手段，然而，事实上，癌细胞究竟是如何启动这一蛋白的尚未完全弄清楚。

图片来源：Nature Cancer

4月20日，来自德克萨斯大学西南医学中心的科学家们在发表于Nature Cancer上题为“eIF5B drives integrated stress response-dependent translation of PD-L1 in lung cancer”的研究中揭示了癌细胞激活PD-L1背后的部分机制，发现在肺癌中，eIF5B驱动了PD-L1蛋白的翻译。

在人体免疫系统中，T细胞是保卫健康的重要“士兵”，当T细胞识别出癌细胞，它们就会发起攻击，不过，狡猾的癌细胞找到了多种躲避T细胞识别的办法，其中一种就是在表面表达PD-L1蛋白，当PD-L1与T细胞表面的PD-1蛋白结合后，T细胞就会将癌细胞识别为正常细胞。众所周知的PD-1/PD-L1抗体就是通过阻断PD-L1与PD-1的相互作用来治疗癌症。不过，尽管这类免疫检查点抑制剂已经革新了包括非小细胞肺癌在内的多种癌症的治疗，但癌细胞究竟是如何过表达PD-L1来保护自己免受免疫系统的攻击一直是个谜。

全基因组CRISPR–Cas9筛选鉴定肺癌细胞中的PD-L1调控因子（来源：Nature Cancer）

为了解开这一谜题，德克萨斯大学西南医学中心的Kathryn A. O'Donnell博士及其同事开始广泛研究哪些基因可能是非小细胞肺癌中PD-L1表达的调控因子。利用基因魔剪CRISPR，研究人员逐个删掉了人类非小细胞肺癌细胞系中的19 000个基因，并利用荧光PD-L1抗体来检测哪些细胞具有更多或更少的PD-L1。

令科学家们惊讶的是，他们发现，当血红素生物合成被破坏时，可有效诱导PD-L1表达。血红素是一种含铁的化学物质，不仅是红细胞携带氧气的关键，同时也是其它细胞维持正常平衡广泛所需的。

血红素生物合成受损诱导非小细胞肺癌中PD-L1表达（来源：Nature Cancer）

进一步研究显示，血红素产生受阻激活了被称为综合应激反应(ISR)的通路，正常情况下，该通路被细胞广泛用于处理各种应激条件，如缺氧、毒素或营养缺乏。而在非小细胞肺癌细胞中，ISR通路的激活导致了PD-L1翻译的增强，抑制了抗肿瘤免疫力。

ISR激活增强PD-L1翻译（来源：Nature Cancer）

接着，该研究还证明，ISR依赖性PD-L1翻译需要翻译起始因子eIF5B。即使不干扰血红素的合成，仅用eIF5B蛋白刺激细胞也能增加PD-L1的产生。

ISR依赖性PD-L1翻译需要翻译起始因子eIF5B（来源：Nature Cancer）

总结来说，该研究阐明了癌细胞中PD-L1激活的部分机制，且鉴定出了新的抗癌潜力靶点。O'Donnell博士认为，开发特异性靶向eIF5B或其它参与PD-L1产生的蛋白质的新药有望帮助提高免疫治疗药物的成功率。

相关论文：

[1] Shruthy Suresh et al. eIF5B drives integrated stress response-dependent translation of PD-L1 in lung cancer. Nature Cancer (2020).

参考资料：

1# How cancer cells don their invisibility cloaks（来源：UT Southwestern Medical Center）

新靶点

NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3轴 | 628个靶点 | CA19-9 | PTPN2

新疗法

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