阿来替尼优于克唑替尼开启一线治疗晚期NSCLC
2018年8月15日，新一代间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂阿来替尼（商品名：安圣莎）在中国获批上市，获批的适应症为ALK（间变性淋巴瘤激酶）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
2018年第二十一届CSCO大会，在罗氏举办的“愈见34.8 遇见安圣莎”卫星会上，吴一龙教授、宋勇教授、周彩存教授以及其他诸多肺癌领域的专家一起探讨了关于ALK突变阳性的肺癌患者的治疗策略以及安圣莎的治疗地位。
第一代ALK抑制剂克唑替尼
根据国家癌症中心最新发布的一期全国癌症统计数据，肺癌位居全国发病首位，每年发病约78.1万例。在肺癌患者中，有80%－85％属于非小细胞肺癌，其中 ALK 阳性非小细胞肺癌是一种比较罕见但生物学行为较为独特的肺癌亚型，存在年轻化、易发生脑转移的特点，且大多数患者对化疗药物疗效不理想。
而作为应对ALK突变阳性的第一代ALK抑制剂克唑替尼对ALK患者的有效率高达60%-70%，效果远超化疗，且副作用也小很多，但它有几个缺点：一是对基线脑转移效果差，克唑替尼治疗后45%-70%患者会出现脑转移；二是不可避免会出现耐药，大部分患者在用药一年左右，就会出现疾病进展；三是其治疗的安全性有待提升。而阿来替尼的出现，无论在有效性还是安全性方面都显著优于一代药物克唑替尼。
最好的药应该先用，还是最后用？
最初阿来替尼是用于耐药患者的二线治疗，它的效果也是可见的，相较于只使用克唑替尼，阿来替尼又把患者的无进展生存提高了8个月左右。而一线克唑替尼+二线阿来替尼，两个靶向药物配合治疗，使患者能获得约20个月的无进展生存，这个结果与之前相比已经有了很大改善。
但临床上对于有效药物的使用也一直有疑问，几种有效药物，到底该如何使用，怎样合理搭配？最好的药到底是应该先用，还是应该留到最后才用，怎么样才能给予ALK阳性非小细胞肺癌患者更高效、安全的治疗？
阿来替尼与克唑替尼的头对头试验
为了研究这些问题，科学家设计了代号为ALEX的大型临床试验，这是一个全球多中心的三期临床试验，主要内容为阿来替尼跟克唑替尼的头对头比较（头对头试验即“非安慰剂对照”的试验，是以临床上已经使用的治疗药物或治疗方法为对照的临床试验）。
在2018年6月召开的ASCO年会上，国际临床研究人员更新了ALEX研究的结果。结果显示，接受阿来替尼一线治疗的 ALK 阳性晚期非小细胞肺癌患者，其中位无进展生存期（PFS）为34.8 个月，是现有治疗方案的近3倍，显著降低进展风险57%。同时，阿来替尼有着更高的缓解率，达82.9%，患者肿瘤的有效缓解深度更深。此外，阿来替尼还可将患者的脑转移风险降低 84%，将患者的疾病进展或死亡风险降低一半以上。
阿来替尼和克唑替尼两个药物的有效率相差仅7%，但克唑替尼的PFS仅为11个月，通过观察发现，阿来替尼34.8个月的PFS可能来自于其对肿瘤的深度缓解，回顾研究，阿来替尼治疗组90%以上的患者都可以达到肿瘤缓解50%，而对照组仅有64%。这可能是导致PFS差异的重要原因之一。
另一个重要原因可能就是它能极大的降低脑转移风险，阿来替尼有着更好的通过血脑屏障的能力，从而推迟发生脑转的时间，并且有效的治疗脑转。还有一个原因则要归功于阿来替尼独特的化学结构，在结构上阿来替尼是专门为ALK设计的靶向药物，故而作用更加精准。
晚期非小细胞肺癌ALK突变阳性患者迎来了精准医学时代
目前全球一共批准了四款ALK抑制剂上市，分别是克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和Brigatinib，而国内仅Brigatinib未获批上市（未在国内申报）。NCCN指南中推荐ALK阳性一线治疗的三个药物，就是克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼。
虽然克唑替尼在中国已经上市很久了，但是它和塞瑞替尼一样都是一个多靶点的靶向药物，而阿来替尼则是一个专一的ALK抑制剂，因为专一，所以高效。又凭借在ALEX研究中的优秀表现，奠定了治疗地位，NCCN指南也确定了阿来替尼的一线优选地位，推荐其作为一线治疗药物使用。
2018年9月15日，在安圣莎中国上市会暨ALK学院启动会上，一项名为ALCHEMIST的研究，研究了阿来替尼应用于非鳞癌NSCLC患者的治疗，研究阿来替尼的耐药性。阿来替尼一线治疗后的耐药机制及应对策略则是未来ALK阳性肺癌治疗研究的重要任务。此外，一项持续8年的ALINA研究也已经启动，用于研究阿来替尼的辅助治疗。
还有一项ALESIA研究，是在中国ALK+晚期NSCLC患者中进行的阿来替尼对比克唑替尼的III期研究，入组159例中国患者，研究结果将在2018年ESMO大会首次公布，值得期待。
吴一龙教授也在本次CSCO大会上说，与30年前相比，晚期非小细胞肺癌ALK突变阳性的患者终于迎来了全新的精准医学时代。目前来看，阿来替尼应当是ALK阳性NSCLC患者的一线首选方案，超越了其他的各种药物组合方式，这是十分令人鼓舞的。当前也有更多的研究尚在进行中，我们也期待会有更好的消息。
希望伴随着阿来替尼的出现，会有越来越多的针对ALK阳性的药物出现获批，也希望有更多针对其他靶点的药物出现，让更多的患者从中获益。
参考资料：
[1] 周彩存,黎文锋.艾乐替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌显著优于克唑替尼[J].循证医学,2018,18(1):29-32.
[2] Tom,Waddell,Ian, Chau,David, Cunningham,David, Gonzalez,Alicia Frances Clare, Okines,Alicia, Frances,Clare, Okines,Andrew, Wotherspoon,Claire, Saffery,Gary, Middleton,Jonathan, Wadsley,David, Ferry,Wasat, Mansoor,Tom, Crosby,Fareeda, Coxon,David, Smith,Justin, Waters,Timothy, Iveson,Stephen, Falk,Sarah, Slater,Clare, Peckitt,Yolanda, Barbachano.Epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine with or without panitumumab for patients with previously untreated advanced oesophagogastric cancer (REAL3): a randomised, open-label phase 3 trial.[J].The Lancet. Oncology,2013,14(6):481-9.