肺癌靶向药物疗效好、副作用小，都可以试试？
肺癌是我国发病率、死亡率均居首的恶性肿瘤，低剂量CT是筛查肺癌唯一推荐方法，早发现治疗效果非常好。不过有些人没有那么幸运，发现时已处于中晚期，晚期病人难以手术，放化疗基本已经对肿瘤起不到控制作用，加之放化疗的不良反应限制了临床应用。分子靶向药物对于肺癌的治疗效果显著，且毒性和不良反应相对较小，是目前对患者比较好的治疗方式。说穿了，分子靶向药物就是有针对性的对你肿瘤所在的位置进行治疗而把其他副作用减到更小的药品。
医生在决定病人是否用药前，需要先给病人化验肿瘤组织是否有基因突变，以指导药物的使用（不同基因突变使用的药物不同）。今天就来说说，什么是基因突变，以及常见的突变基因有哪些？
这个问题是有关“为什么会发生肺癌”问题的延伸。大家想必都了解肺癌主要是由吸烟引起的这一科学常识，也知道其他更广泛的诱因还包括放射性氡气、金属铬、石英等的微细矿物粉尘、含复杂成分的灰霾、油烟等。除这些原因外，我们自身身体的衰老也是肺癌等癌症发生的原因之一。而以上所有这些都可以说是我们身体外部的致癌因素。
现在让我们换种问法：“这些外部因素是怎样引起肺癌的呢？”这就需要从细胞和基因水平的方面来解释病因了。一个人身体里所有细胞内包含的遗传物质都是相同的。而每个细胞中都含有约3万条左右基因的编码序列。基因犹如一条磁带，上面记载着一段带有编码信息的遗传物质（DNA，脱氧核糖核酸）。正常情况下，基因会收到严格的表达调控限制，从而维持人体细胞和身体的整体结构和功能的正常运行。而吸烟、放射线等外部因素则会通过影响细胞内的基因，使之发生变化。就好像使磁带“受潮”了一样。通常这些变化是基因水平的各种各样的序列、拷贝数和修饰成分发生了改变。医学上可以将这些变化笼统地称之为“基因突变”。如果讲得更专业一些，这些变异包括了基因序列的改变、基因数量（拷贝数）的增加或减少、原本不在一起的连个基因发生“串联”而融合在一起等。
这些在基因（DNA）水平的突变会导致细胞生长特性发生变化，如果发生不受控制的恶性细胞生长，就会形成肿瘤。由此可见，基因突变实为外部因素引发的内部变化，是癌症真正的分子病因。因此，可以这么说，所有的肿瘤都是基因（DNA）变异所导致的疾病。
从目前的临床实践应用来看，肺癌中的主要基因变异包括：EGFR、ALK、HER2、BRAF、MET、ROS1、RET、KRAS等。
当今在肺癌分子靶向治疗中最为成功的案例就是对于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变的发现及其指导靶向药物用药人群筛选的能力。自2004年，美国医学人员发现肺癌中EGFR基因突变和临床靶向药物的相关性以来，在历经10年左右的时间里，通过多项临床研究的反复验证，所有高级别循证医学证据都证实了EGFR基因突变患者使用第一代或第二代EGFR靶向药物的一线疗效要优于化疗。
因此，目前权威的刊物，如我国《原发性肺癌诊疗规范（2011/2015/2016年版）》、《中国肺癌临床诊疗指南（2005/2007/2010年版）》、《CSCO肺癌临床诊疗指南（2016/2017年版）》、美国国立综合癌症网络（NCCN）肺癌指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南及其他国家或地区的肺癌指南，都将EGFR基因的检测纳入到晚期肺癌的治疗实践中。
尤其对于晚期肺癌患者，这些指南要求将EGFR基因突变作为常规项目开展检测。对于晚期EGFR突变型的肺癌患者，建议一线上给予EGFR靶向药物治疗。目前针对EGFR突变型肺癌患者的靶向药物主要有：一代抑制剂吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；二代抑制剂阿法替尼。
值得注意的是，EGFR突变在东西方人群中的突变频率存在差异。在我国，肺癌人群中约30%出现EGFR突变，而这一比率在白人肺癌患者中仅占10%-15%。
ALK基因发生变异的情况是在2007年由日本学者首次发现的。ALK在肺部组织中原本处隐性，并不表达，是由于肺癌中产生的基因重排现象，导致ALK与EML4等基因发生易位融合，融合后的ALK促细胞生长功能异常活化，进而产生癌细胞。
肺癌患者中ALK基因的变异频率约为7%，东西方人无明显差异。筛选ALK变异肺癌患者的临床研究发现，有效率达60%。与化疗对比的临床研究也显示，在ALK变异的患者中，靶向药物疗效优于化疗，疾病无进展生存时间及生活质量均优于化疗患者。目前针对ALK融合的治疗药物有克唑替尼（赛可瑞）。此外尚有阿雷替尼、色瑞替尼等。
ROS1在肺癌中的变异与ALK变异很相似。2002年，有数篇研究报告指出，ROS1主要与CD74、SLC34A2等基因融合，驱动细胞生长的恶性转化。ROS1在肺癌中的变异频率约为1%。目前针对ROS1变异的药物也是克唑替尼，已经获得美国FDA对于治疗肺癌的批准，相关临床试验研究仍在开展中。
RET在肺癌中的变异与ALK变异也很相似。2002年的数篇研究报告报道了RET主要与KIF5B等基因融合而驱动细胞生长恶性转化。
RET在肺癌中的变异频率同样也约为1%。目前针对RET变异的药物有多靶点药物卡博替尼，但尚未获得美国FDA对于治疗肺癌的批准，相关临床试验正在开展中。
2013年首次报道了肺癌中NTRK1融合的存在。2015年报道一例对Entrectinib有效的SQSTM1-NTRK1肺癌患者，此外越来越多的NTRK1融合被报道，虽然目前还没有专门针对肺癌NTRK1融合基因阳性患者的临床试验。但Entrectinib、TSR⁃011、PLX7486等具有TRK抑制剂作用的药物在NRTK1重排的实体瘤中的临床试验已经开始。
美国学者发现，在肺癌中BRAF的突变率约为3%。其中约50%是V600E位点的突变，此外也存在其他位点的变异。目前针对BRAF的靶向药物达拉菲尼等仍处于临床研究过程中。
MET基因在肺癌中的变异包括基因拷贝数增加（扩增）、序列突变、蛋白过表达。这3种标志物如何应用于临床药物研发，目前尚处研究阶段。相关药物包括单克隆抗体或小分子抑制剂等都仍在临床试验的过程中。目前阶段，对于EGFR、ALK等基因未发生变异的患者、或EGFR突变患者使用靶向药物耐药后，可通过检测MET以指导是否可使用MET抑制剂加以治疗。
目前对于HER2变异患者如何用药尚处于研究当中。但根据NCCN只能中的叙述，该型变异的患者可使用HER2靶向抑制剂来加以治疗（阿法替尼）。
KRAS基因突变的致癌特性是美国学者在1984年发现的。在肺癌中也发现有患者群体是由这一基因变化所引起的。目前发现的欧美白人肺癌患者中约有30%的发病与KRAS相关，这一比率在我国肺癌患者中约为8%。遗憾的是，由于针对KRAS基因的药物设计难度较大，截止目前医学界尚未研发出能有效针对KRAS突变的靶向药物，患者可接受标准化疗方案来进行治疗。如果KRAS基因联合TP53基因突变，免疫治疗也是其一项选择。
随着基因组二代测序技术进步，对肿瘤的全基因组解剖已经相当深入，可以预计，在未来数年内将会有更为全面的分子变异谱出现。除上述主要的分子变异，更多的驱动基因突变会被发现。这样对肺癌的诊疗将更为细化，采用分子分型技术对肺癌分而治之。这就是基于基因技术“个体化治疗”或“精准治疗”。
肺癌患者在就医过程中，最关心的问题可能就是如何做好分子检测了。
由于检测技术有别，分子检测所需要的生物样本处理方式也有所不同。对于患者来说，主动配合医生做好取材环节，可助于分子检测的质量。患者应当在与医生充分沟通的基础上，配合取材。目前条件下，主要取材方式有经皮肺穿刺活检、支气管镜活检、经支气管内超声穿刺活检、皮下或纵隔等淋巴结手术活检、恶性胸膜腔积液、早期患者的手术标本等。患者积极配合有利于一次成功获得一定量的取材，从而满足相关分子检测。此外，在疾病的全程管理过程中，有关特点靶向治疗失败后是否需要重新取材的问题，患者也应注意与医生多沟通。然后再活检标本用于分析耐药的分子机制，从而可能选择靶向药物的联合治疗策略或参与新药临床试验。
临床获得的活检材料主要有石蜡包埋和新鲜冷冻组织标本。如何使用这些标本、以及检测哪些基因变异在肺癌腺癌、鳞癌等组织学类型中可能稍有不同。在二代测序技术尚未普及应用的今天，考虑到基因检测的收费等因素，患者在优先选择哪些基因或不同基因的检测顺序方面应该与自己的主管医生讨论后决定。
EGFR、ALK等一般基因检测通常在5个工作日内完成。少数标本由于前处理等质量问题出现需要重复检测的情况，可能要相应延时。对于同一基因的检测，也可能存在不同的检测技术。具体采取哪种技术还要根据当地的实际情况来加以选择。如果对于某些基因变化的存在持高度怀疑，那即使当一技术检测结果为阴性时，还可根据情况适当采用另一种技术重复检测来加以验证。
当今医学正处于多维基因组学数据快速产生的所谓大数据时代。可以预见，在不久的未来，肺癌中能够指导临床实践的基因及其检测技术会越来越丰富。其主要趋势为由单基因检测向一次性多基因检测方向过渡。如此，我们就需要综合考虑如何同步检测多个基因及如何组合采用多重技术平台的问题。
尤其是未来或许很少会再有机会发现像EGFR这样高频率变异的基因。面对众多变异频率低于1%的基因如何进行性检测，对患者而言恐怕将是个难题。由于一个基因接着一个基因的检测模式花费的时间过长，无法满足临床需求。可以肯定，二代测序等通量技术必将在未来被应用于临床。
另一类重要的分子检测趋势也值得一提。那就是近几年来出现的免疫靶向治疗相关标志物。PD-1、PD-L1、CTLA4等使阻止体内免疫细胞攻击癌细胞的调控分子。针对这些分子的抗体类抑制剂已经在部分癌症患者中取得令人鼓舞的疗效。如何通过检测这些分子以指导临床用药目前正处在研发过程中，相信不久的将来这一成果将会应用于临床。
稿件来源：浙江省荣军医院分子病理室