新靶点、新希望,AKT突变有望成为广谱靶点

肺癌丨精准医疗,NTRK融合靶向治疗新突破

肺癌丨精准医疗,NRG1融合靶向治疗

肺癌丨精准医疗,FGFR异常靶向治疗新突破

PI3K/ AKT/ mTOR信号转导通路调节肿瘤细胞存活、增殖、分化、凋亡等多种过程,从而对肿瘤的发生、发展发挥关键性作用。该通路的过度活化广泛存在于各类癌种,包括乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、结直肠癌等。AKT是该通路中的一个关键节点,可在广泛的恶性肿瘤中激活。

DOI: 10.1517/13543784.2010.520701

篮子试验:将有相同驱动基因突变、不同肿瘤来源的患者放在一个研究“篮子”

AKT具有三种亚型(AKT1、AKT2、AKT3),其中AKT1突变,在肿瘤中有意义的主要是E17K和Q79K这两种激酶结构域内的点突变。AZD5363是一种有效的选择性AKT抑制剂,能抑制AKT1/AKT2/AKT3的激酶活性,以前把这个药拿来用于不加选择的所有癌症病友,或者所谓mTOR信号通路活化的癌症病友,结果均不理想。今天,我们分享一项将AZD5363用于AKT1基因E17K和Q79K的晚期肿瘤患者的临床数据,初显疗效。
研究方法
这是一项针对携带AKT1突变的篮子研究,共纳入58名AKT基因突变的复发难治性晚期肿瘤患者,平均接受过5种甚至更多的治疗方案,其中52名患者携带AKT1 E17K突变。
给药方案:AZD5363 480mg、每天2次,连续吃4天、休息3天,21天算一个疗程。

临床病理特征(乳腺癌、妇科肿瘤更常见)

研究结果
临床疗效
1. 52名携带AKT1 E17K突变的患者,其中4名ER阳性乳腺癌、2名子宫内膜癌、1名宫颈癌、1名三阴乳腺癌、1名肺腺癌疗效评价为部分缓解(PR);另外,2名ER阳性乳腺癌、1名三阴乳腺癌、1名肛管腺癌患者有效,但需要第三方评估后确认。总的有效率可以认为25%(13/52)。事实上,73%的病友服药后均出现了肿瘤不同程度的缩小。

疗效示意图

2.雌激素受体阳性的乳腺、妇科和其他实体肿瘤患者的中位PFS分别为5.5个月(95%CI,2.9-6.9)、6.6个月(95%CI,1.5-8.3)和4.2个月(95%CI,2.1-12.8),肿瘤类型与疗效无明显相关性。
3.此外,1名携带AKT1 Q79K突变的卵巢癌患者疾病稳定已经持续14个月
ctDNA监测意义
1.本研究进一步分析了血液中ctDNA与临床疗效的关系。患者服用AZD5363后,血液中ctDNA(AKT)浓度下降越多,维持时间越久,疗效越好。

典型病例:指标下降与疗效关系

指标下降 VS 未明显变化

2. ctDNA下降50%持续到治疗第2周期(持续清除21天)相比于没有显著下降的患者其中位PFS分别为5.6、2.6个月(P=0.004)。
3.另外,ctDNA反弹往往提示对AZD5363耐药,ctDNA反弹可以比影像学出现进展提早42天(95%CI,31-68)。
基因表达与疗效
AKT E17K突变等位基因不平衡表达与更长的PFS相关(8.2VS.4.1个月,HR=0.41, P =0.04),这种获益趋势与PI3K通路热点突变的出现相吻合(未达到VS.4.3个月,HR=0.21,P =0.045)。
安全性
最常见的3级不良事件是高血糖(24%)、腹泻(17%)和斑丘疹(15.5%)。总体而言,34%的患者需要减少剂量,有12%的患者因不良事件需要永久停用。患者服用AZD5363中位剂量为943.7 mg/d,平均为871.4 mg/d。15.5%的患者发生了与药物相关的严重不良事件。
小   结
1. 这项多队列“篮子研究”选择突变型AKT1作为治疗靶点,初步验证了AZD5363在多种晚期恶性肿瘤中的治疗前景。与之前的 “篮子研究”主要利用传统设计扩大适应症不同,该研究表明即使某种驱动基因在人群中的突变频率很低,也可以富集一定的患者开展新型靶向药物临床研究。
2. 动态监控肿瘤组织和血液中的基因突变信息,能够及时反馈治疗效果和耐药情况,指导后续药物选择,进一步提高了临床试验的精准性。
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