重庆医科大学附属第一医院：BMSCs通过分泌含miR-199a-5p的外泌体保护肾脏缺血再灌注损伤
骨髓间充质干细胞（BMSCs）在器官和组织损伤修复中发挥多种重要作用，主要通过有效的旁分泌活性实现，包括分泌细胞外囊泡如外泌体作为促进细胞间通讯的介质，并通过将其内容物传递给靶细胞来重新编程受体细胞。近日，来自重庆医科大学附属第一医院泌尿外科的研究人员发现，BMSCs通过分泌包含有靶向BIP的miR-199a-5p的外泌体来保护肾脏缺血再灌注损伤，并在再灌注的早期阶段抑制内质网应激。该研究发表于杂志The FASEB Journal上。
肾缺血/再灌注（I/R）损伤是急性肾损伤（AKI）和肾衰竭的主要原因，在全世界范围内造成高死亡率。此外，肾脏I/R损伤通常发生在各种临床条件下，如肾移植和低血容量性休克，随着异体移植肾移植率和AKI发病率的显著增加，I/R损伤发病率不断增加。尽管一些新兴的先进药物疗法可以部分解决这一问题，但与推荐的保守治疗和观察治疗相比，发病率和死亡率仍然很高。因此，对于患有肾脏I/R损伤的患者，迫切需要探索新的和安全的治疗策略。
骨髓间充质干细胞（BMSCs）是能够分化成间充质组织各种谱系的多能细胞。由于BMSC能够植入靶组织，因此BMSC是一种有潜力的再生疗法，用于治疗器官损伤，如心肌梗塞和肾I/R损伤。然而，越来越多的证据表明，与直接植入相比，BMSCs主要通过强效旁分泌作用修复受损组织，如分泌细胞外囊泡，包括外泌体。最近，某些研究表明BMSCs通过分泌外泌体来预防肾脏I/R损伤，但是各种潜在的机制及其这些影响作用特征很少被研究。研究人员发现，BMSC诱导的肾脏I/R损伤修复效应具有时间依赖性。因此，在本研究中，研究人员进一步研究了骨髓间充质干细胞对肾脏I/R损伤作用的方式、机制和时间依赖性。
外泌体是纳米囊泡，其直径范围为30-150nm，来源于大多数细胞中的多泡体。外泌体的膜成分来源于质膜中的脂筏微区。新出现的证据表明，外泌体作为介质促进细胞间通讯，并通过将其内容物（包括蛋白质、脂质、DNA、mRNA、miRNA和长链非编码RNA）传递给靶细胞来重新编程受体细胞。此外，miRNA是外泌体的重要组成部分，在调节靶细胞中发挥不可替代的作用。miRNA是小的保守RNA分子，主要通过降解相应的mRNA或抑制翻译过程来影响基因表达。一些研究揭示了包裹在BMSCs外泌体（BMexos）中的miRNA在肾脏I/R损伤中的调节作用。然而，各种miRNA靶向的潜在机制是多样的和复杂的。因此，迫切需要进一步研究BMexos的作用及机制。
内质网（ER）被认为是调节细胞内稳态的关键细胞器，并且与蛋白质的易位和转录后修饰、钙稳态和脂质生物合成密切相关。然而，当大部分蛋白质错误折叠并积聚在ER腔内时，ER维持的细胞内稳态受损被称为ER应激，这通常发生在应激条件下，例如缺氧和钙耗竭。为了应对ER应激，未受折叠的蛋白质反应（UPR）由磷酸化的PRKR样ER激酶（p-PERK）、IRE1a和ATF6途径激活，触发细胞内稳态重建。一些报道已经证明了ER稳态在肾脏中的关键作用，并且ER应激通常涉及许多肾脏疾病，例如糖尿病肾病、AKI和肾纤维化。因此，需要进一步探索ER应激是否参与BMSC诱导的对肾I/R损伤的作用。此外，ER应激主要在病理过程开始时被激活。据报道肝脏再灌注后6小时明显诱发ER应激。考虑到BMSC诱导的保护作用具有相似的时间依赖性，研究人员推测ER应激可能与BMSCs对肾脏I/R损伤的作用有关。
在本研究中，研究人员探索源自BMSC的外泌体（BMexos）对肾缺血再灌注（I/R）损伤影响的时间依赖性以及与再灌注时间相关的潜在机制。研究首次在体外和体内发现，BMexos在早期再灌注阶段，特别是体外再灌注后4-8小时和体内再灌注后8-16小时可以保护肾脏免受I/R损伤。有趣的是，研究人员同时发现内质网应激在体外和体内给予BMexos后具有相似的时间依赖性。此外发现在BMSCs中丰富的miR-199a-5p以时间依赖性方式转移到肾小管上皮细胞（NRK-52E）中，并通过靶向BIP显著抑制I/R诱导的ER应激。与miR-199a-5p过表达的BMSC共培养后，会抑制ER应激并进一步保护免受I/R损伤。与miR-199a-5p敲低的BMSCs共培养显著增加ER应激并逆转BMexos诱导的保护作用，并且NRK-52E中的siRNA-1098沉默BIP抑制了这些作用。该研究表明，在早期再灌注阶段给予BMexos可显著预防肾脏I/R损伤，而ER应激与这种保护效应密切相关。该研究提供了在肾脏I/R损伤的早期再灌注阶段的新治疗策略。
参考文献：Wang C, Zhu G, He W, Yin H, Lin F, Gou X, Li X. BMSCs protect against renal is chemia-reperfusion injury by secreting exosomes loaded with miR-199a-5p that target BIP to inhibit endoplasmic reticulum stress at the very early reperfusion stages. FASEB J. 2019 Jan 14:fj201801821R. doi: 10.1096/fj.201801821R.
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