误诊为重症肌无力的疾病临床分析
重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种由乙酰胆碱受体(AChR)抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与，累及神经肌肉接头突触后膜的获得性自身免疫性疾病[1]。该病易侵犯眼肌、延髓肌、四肢肌及呼吸肌，出现相应肌群受累的表现，神经系统的其他疾病(例如：动眼神经麻痹、脑梗死、脑干脑炎、神经症、肌营养不良、多发性肌炎、线粒体肌病等)也常引起类似的临床表现，所以临床上常常出现误诊[2]。本研究回顾性分析了31例初诊为MG但最终确诊为其他疾病的临床资料，现报告如下。
1临床资料
1.1一般资料
收集2012年1月至2016年3月就诊于贵州医科大学附属医院神经内科的31例患者，其中男12例，女19例，年龄范围：13~79岁，平均40.5岁。所有病例在外院或本院初步诊断均为MG。
1.2临床表现及误诊情况
1.2.1线粒体肌病或线粒体脑肌病误诊10例
10例误诊患者中男4例，女6例，年龄13~55岁，平均33.4岁。以眼睑下垂或肢体无力起病，其中2例伴视物成双，1例伴饮水呛咳和声音嘶哑以及3例伴肌肉酸痛。疲劳试验阳性3例；新斯的明试验阳性3例，可疑阳性7例；肌电图示肌源性损害3例，重复神经电刺激高低频均无衰减，1例患者心肌酶：347.1U/L，2例患者血乳酸水平升高，分别为3.7、3.6mmol/L。入院后诊断为MG并行胆碱酯酶抑制剂或激素治疗。上述患者因治疗效果不明显与患者沟通后同意行肌肉活检病理检查。病理报告示：HE染色示骨骼肌横切面见数个界限清楚的肌纤维束，未见明显炎症细胞浸润(图1)；MGT染色可见不典型破碎红纤维(RRF)；NADH-TR染色示不典型的RRF的肌纤维深染，伴膜下深染；SDH染色肌纤维内见不典型的RBF。结合临床及病理检查结果诊断为线粒体肌病或线粒体脑肌病，治疗上给予对症支持治疗。
图1线粒体肌病患者病理结果
注：A，HE染色×200；B，HE染色×400
1.2.2脂质沉积性肌病(LSM)误诊6例
6例LSM患者，男2例，女4例，年龄26~40岁，平均33.7岁。4例临床表现为肢体无力、肌肉酸软；2例表现为眼睑下垂、视物成双；其中2例还伴下肢肌肉疼痛。这6例患者均有波动性肌无力表现，休息后好转，同时3例患者自述有晨轻暮重感，新斯的明试验1例阳性，5例为可疑阳性。1例于外院诊断为MG，并给予溴吡斯的明治疗，症状改善欠佳后就诊我院。5例入院后诊断为MG。肌酸激酶增高4例，总活性<1000U/L3例，>6000U/L1例。1例患者伴有甲功异常以及抗链球菌溶血素O(ASO)阳性。肌电图显示2例患者肌源性损害，高低频重复神经电刺激均为阴性。因诊断尚不明确且治疗效果不明显与患者沟通后同意行肌肉活检病理检查(图2)。综合6例患者肌肉病理活检结果显示：HE染色示骨骼肌横切面见数个界限清楚的肌纤维束，肌束衣内纤维结缔组织未见明显增生；肌间小血管未见明显病变。多角状的肌纤维排列紧密；部分肌纤维内见大小不等的圆形空泡。ORO染色示肌纤维内见较多的脂肪滴。6例患者后均以肌活检病理可见肌纤维大量脂滴沉积而确诊为LSM。治疗上给予激素治疗后好转出院。
图2LSM患者病理结果
注：A，HE染色×200；B，油红O染色×200
1.2.3甲状腺相关肌病误诊4例
4例患者中，女3例，男1例，年龄21~37岁，平均29.8岁。3例首发症状为眼睑下垂、复视；1例为反复双上肢和颈肌无力。新斯的明试验阳性2例，可疑阳性2例，疲劳试验均为阳性，以“MG”收住院治疗。入院后检查心肌酶均正常，2例重复神经电刺激为高低频刺激波幅出现递减，1例肌电图显示肌源性损害，给予溴吡斯的明药物治疗无效后进一步行甲状腺功能、甲状腺B超、眼眶MRI等相关检查后提示多项甲状腺功能异常，血清学抗体AChR-Ab、MuSK-Ab和LRP4-Ab结果均为阴性。其中3例为甲状腺功能亢进患者，1例为甲状腺功能减退患者；结合临床诊断4例患者均为单纯甲状腺相关肌病。
1.2.4神经系统副肿瘤综合征误诊5例
5例神经系统副肿瘤综合征患者，男3例，女2例，年龄44~79岁，平均58.4岁。原发肿瘤为肺癌3例，乳腺癌1例，卵巢癌1例。这4例患者首发症状均为眼睑无力或复视，2例伴发四肢无力。疲劳试验阳性和新斯的明试验阳性以MG收治于神经科。入院后行常规检查，肌电图及神经传导速度未见明显异常，高低频重复神经电刺激低频显著衰减。给予胆碱酯酶抑制剂治疗效果不佳，治疗以及随访期间发现原发肿瘤病灶确诊。本组从起病至确诊误诊时间最短5d，最长13个月。
1.2.5神经症误诊4例
男1例，女3例，年龄18~52岁，平均31岁。以复视、四肢无力、饮水呛咳和肌肉疼痛等多种症状就诊，新斯的明试验均为可疑阳性。1例伴全身肌肉酸软感，2例呈晨轻暮重，自感服用溴吡斯的明后症状改善。门诊以MG收住院治疗。入院后完善相关检查，结果显示影像学、肌电图、重复神经电刺激均正常，1例患者伴甲功异常。2例患者后因诊断尚不明确且治疗效果不明显行肌肉活检病理检查，结果回示未见异常。同时筛查AChR-Ab、MuSK-Ab和LRP4-Ab均为阴性，予安眠、抗焦虑药物治疗后症状缓解，故诊断为神经症。
1.2.6其他初诊为MG的疾病
1例海绵窦脑膜瘤：男性患者，58岁，以视物成双入院治疗，新斯的明试验为可疑阳性，血常规、血脂、血糖、心肌酶全套以及脑脊液检查均正常，头颅MRI示：T2WI/FLAIR脑白质深部多发性高信号，FAZEKAS分级Ⅰ级；头颅MRA和MRV未见明显异常；眼眶MRI扫描(压脂像)未见异常。肌电图与神经传导速度正常，重复神经电刺激可疑阳性。以“MG眼肌型”收住院治疗，激素治疗效果较好，AChR-Ab、MuSK-Ab和LRP4-Ab检测为阴性。后因病情反复并加重，予激素冲击及丙种球蛋白治疗后，症状改善不明显。再行头颅MRI以及增强、DWI和SWI等影像学检查(图3)提示海绵窦脑膜瘤。
图3海绵窦脑膜瘤患者影像结果
注：A，T1WI像(小脑中脚偏下层面)；B，FLAIR像(脑桥基地部层面)；C，T2WI像(小脑中脚层面)；D，T2WI像(小脑中脚偏上)；红色箭头为病灶
1例神经源性骨骼肌病，疑诊为脊髓性肌肉萎缩症(SMA)，该患者女性，39岁，10年前以无明显诱因出现左眼睑下垂，曾于外院诊断为MG并进行住院治疗，治疗方案不详；近两年来逐步进展为说话不能发声、呼吸困难、四肢无力、进食缓慢伴呛咳，体重减轻10kg左右。我院门诊以“MG”收住院治疗，入院后完善相关常规检查，肌电图显示下肢周围神经损害，高低频重复神经电刺激显示正常。AChR-Ab、MuSK-Ab和LRP4-Ab检测为阴性，行肌肉活检病理检查未见明显病变(图4)。
图4神经源性骨骼肌病病理结果下载原图
注：A，HE染色×100；B，HE染色×200
2讨论
MG是一种神经肌肉接头传递障碍的获得性自身免疫性疾病；主要表现为波动性骨骼肌无力和易疲劳性，晨轻暮重。临床诊断主要依靠典型临床症状、药理学特征、电生理学特征以及血清学特征等检查诊断[1]。眼外肌受累可致上睑下垂、双眼复视和眼球活动障碍；咀嚼肌受累可致咀嚼困难；咽喉肌受累出现构音障碍、吞咽困难、饮水呛咳等；肢体各组肌群均可出现肌无力症状，以近端为著；呼吸肌无力可致呼吸困难、无力。
由于该病临床表现的多样性，易造成部分患者误诊。临床上常把眼外肌瘫痪、糖尿病性眼肌麻痹、动脉瘤、脑干梗死、甲状腺相关眼病、代谢性肌病、吉兰巴雷综合征以及副肿瘤综合征等误诊为MG，从而延误病情，耽误治疗[2，3，4，5]。本次研究回顾性收集了本院31例临床上误诊为MG的各种病例，包括代谢性肌病、甲状腺相关肌病、神经症以及海绵窦脑膜瘤等，通过分析临床特点，总结经验教训以便今后更好的临床诊断。
代谢性肌病(metabolicmyopathy)是一类以肌肉代谢酶、糖原和脂质代谢紊乱导致能量产生过程障碍而引起的肌肉功能障碍、肌纤维变性和坏死性肌肉病，甚至还伴全身多脏器受累，临床主要表现为反复肌无力、运动不耐受等，主要分为线粒体肌病或脑肌病、脂质沉积病(LSM)等[6，7，8]。线粒体肌病或脑肌病系由线粒体代谢过程中某些酶缺乏所引起的一组遗传性疾病。临床表现主要为骨骼肌不能耐受疲劳，轻度活动后即感疲乏，休息后好转等。由于病史中可有波动性的骨骼肌肌无力表现，常被误诊为MG。本次研究我们报道了10例线粒体肌病或脑肌病误诊为MG的病例，因治疗效果不佳而行肌肉活检。活检出现特征性病理表现RRF而确诊。LSM是由于脂质代谢障碍导致脂质在肌细胞蓄积，临床表现为肌无力的一组遗传代谢性肌病[7，8]。该病出现肢体无力，近端重于远端，易疲劳，劳累后加重，休息后可稍缓解。因此临床上也常误诊为MG。本次研究报道了6例脂质沉积病误诊为MG的病例，因出现波动性的双眼睑下垂或四肢无力，部分患者有晨起暮重感，新斯的明试验阳性或可疑阳性而误诊为MG，但相应治疗无效后，行肌肉活检显示肌肉组织表现为部分肌纤维内见大小不等脂质沉积而确诊。因此，当临床表现考虑诊断MG的患者，需要考虑特殊类型的肌肉疾病。血乳酸最小运动试验和肌肉病理检查能帮助明确诊断。
甲状腺相关肌病是一种常见的内分泌性肌病，多因自身免疫性疾病造成的甲状腺功能改变或体内激素水平异常导致代谢障碍引起。因过量的甲状腺素影响了正常骨路肌的代谢出现肌肉收缩无力[9]。MG与甲状腺相关疾病均属于自身免疫性疾病，临床上亦可同时存在或单独存在，一般表现为典型的MG肌无力症状。因此，部分单纯甲状腺相关肌病易误诊为MG。本研究报道了4例甲状腺相关肌病误诊为MG的病例，临床表现为反复双上肢及颈肌无力，新斯的明试验为可疑阳性，重复电刺激为高低频刺激波幅出现递减而误诊。对于甲功异常的MG患者应警惕是否为甲状腺相关肌病或MG合并甲状腺功能异常的情况，其中病史、甲功、肌电图、眼眶MRI、血清学抗体等相关检查可帮助诊断。
神经系统副肿瘤综合征是某些肿瘤引起的非转移性神经系统病变，表现为肌肉、周围神经、脊髓或脑的功能障碍[10]。该病导致的肌无力常表现为以躯干和肢体近端肌肉无力和病态易疲劳为主要，亦可累及颅神经支配的肌肉，表现为复视、眼睑下垂以及吞咽困难、咀嚼无力等。如患者在全身癌肿尚未被发现，入院以神经系统损害为首发症状时极易误诊。本次研究报道的5例误诊的副肿瘤综合征患者，均为眼睑无力，复视以及四肢无力等，因疲劳试验阳性，新斯的明试验阳性而误诊为MG。后因治疗期间或治疗后发现原发病灶而确诊。因此，对于疑似MG的老年患者，应注意筛查肿瘤标记物等相关检查。
神经症是一组神经机能性疾病的概括，是通过各种理化检查，仍不能打消患者疑虑的一种功能性疾病[12]。临床上部分患者可出现复视、肢体无力以及饮水呛咳等而被误诊为MG。本次报道了4例神经症患者，临床表现为四肢无力，饮水呛咳等，新斯的明试验为可疑阳性。由于部分患者可有晨轻暮重感以及溴吡斯的明治疗后症状改善而被误诊为MG。后完善相关检查，包括肌电图、肌肉活检、脑MRI以及血清抗体检测等，结果显示均为阴性。这类患者由于具有强烈的心理暗示作用，新斯的明试验可产生假阳性而导致误诊。当所有检查结果均为阴性时可怀疑为神经症，同时给予安慰剂或抗焦虑药等药物治疗后症状改善可确诊。
本次研究还报道了误诊为MG的海绵窦脑膜瘤以及疑诊为脊髓性肌肉萎缩症的患者，对于MG患者，应警惕不常见部位的颅内占位、脑梗死、动脉瘤，同时，亦注意导致肌无力的遗传性疾病，完善相关影像学检查可帮助确诊。
综上，由于临床上许多疾病均可产生眼肌、四肢肌以及吞咽肌等骨骼肌无力，部分患者疲劳试验、新斯的明试验、神经电生理检查[13]可为阳性或可疑阳性易误诊为MG，从而延误病情。因此，临床上对考虑诊断MG患者应该结合临床特点、新斯的明试验、重复神经电刺激等多种检查联合诊断，有条件的可行血清学抗体检查。同时，对于一些疑诊或者溴吡斯的明和(或)强的松治疗疗效欠佳患者行肌电图、影像学检查、肌肉活检等检查对于鉴别诊断也十分有必要。
参考文献（略）