以周围神经损伤为特征的异染性脑白质营养不良1例报告
异染性脑白质营养不良(metachromaticleuko dystrophy，MLD)是一种常染色体隐性遗传性溶酶体贮积病。是由于芳基硫酸酯酶A(ARSA)或神经鞘酯(脑硫脂)激活蛋白B(SAP-B)缺陷，使溶酶体内脑硫酯水解受阻，沉积于中枢神经系统的白质、周围神经系统及其他内脏组织，从而产生严重代谢异常的脱髓鞘病，是儿童时期脑白质退行性病变比较常见的原因。
本文回顾分析1例病初以周围神经损伤为特征的MLD患儿的临床资料。
患儿，女，2岁2个月，因发现运动功能倒退半年余就诊。半年前家长发现患儿(1岁半)行走不稳，并于当地医院查肌电图为双下肢神经源性损害，诊断为“腓总神经损伤”。予口服维生素B12、肌注鼠神经生长因子及综合康复治疗(具体不详)4月余，疗效不佳。之后逐渐出现运动功能倒退，不能行走，双下肢肌张力增高来医院就诊。
患儿系G2P2，足月顺产，围产期无异常；3~4个月会竖头、翻身，6~7个月会坐，14个月能短距离独走，11个月会叫爸爸、妈妈；目前会说4字短语。父母体健，非近亲婚配，一兄体健，无遗传病家族史。
入院体格检查：神志清，精神可，营养中等；头围48cm，心肺腹无异常，脊柱、四肢关节无畸形；
颅神经无异常，不会独站、独走，扶站下肢交叉、尖足；双上肢肌张力、肌力基本正常，双下肢肌张力增高(改良Ashworth分级1+级)，肌力4级，四肢肌容积正常；双手意向性震颤；粗测痛觉未见异常；双侧肱二、肱三头肌腱反射对称引出，双侧膝腱、跟腱反射亢进，踝阵挛阳性，脑膜刺激征阴性，双侧巴氏征阳性。
实验室检查：血、尿、粪常规未见异常；甲状腺功能无异常；肝、肾功能无异常；血氨、同型半胱氨酸、丙酮酸、乳酸均无异常；血液氨基酸及酯酰肉碱谱分析示鸟氨酸降低，提示营养障碍；尿有机酸谱检查未见异常。
脊柱MRI平扫未见明显异常。头颅MRI示双侧侧脑室旁、半卵圆中心脑白质区对称性异常信号影(图1)，考虑为脑白质脱髓鞘病变。头颅弥散成像未见明显异常。
肌电图示右胫前肌呈神经源性损害；双侧腓总神经传导速度减慢，诱发电位波幅低；双胫神经运动神经传导速度减慢，提示双下肢神经源性损害。
脑干听觉诱发示双侧波间期Ⅲ-Ⅳ大于Ⅰ-Ⅲ波间期；视觉诱发电位示P100潜伏期延长。Gesell评估综合发育商66.7分，整体生长发育迟滞，粗大运动属重度缺陷，适应能力、精细动作、言语能力和社会交往能力均属轻度缺陷。
图1:头颅MRI成像
分别为T1、T2及DWI，双侧侧脑室旁、半卵圆中心脑白质区对称性异常信号影
在家长知情同意下，留取患儿及其父母的外周静脉血，进行高通量Illumina基因测序。结果显示，MLD相关基因ARSA存在2处杂合突变c.808G>T(p.D270Y)及c.635G>T(p.G212V)。家系验证双杂合突变分别来自其父母，为复合杂合突变。经Provean、Polyhen2、SIFT、MutationTaster软件预测此2种新突变可能引起蛋白结构改变，提示可能具有致病性。
检测患儿血白细胞中ARSA活性为0.7nmol/(mg·h)[参考值3.7~28.2nmol/(mg·h)]，确诊为MLD。
MLD特征为中枢神经系统和外周神经系统进行性脱髓鞘而形成的进展性、退行性神经系统疾病。发病率约为1/40000。按发病年龄和临床表现不同分3型：晚婴型、少年型和成人型，其中晚婴型最严重，占50%~60%。
晚婴型患儿出生后生长发育正常，1~2岁之后渐出现运动能力及智力倒退。发病早期表现为多发性周围神经病变、肌无力、肌张力低下、腱反射消失，可持续数月至1年多；继之出现锥体束受损，四肢肌张力增高，腱反射亢进；部分患儿出现癫痫发作，视力及听力受累，共济失调，进行性瘫痪，饮水呛咳，吞咽困难，言语、智力倒退，最后患儿失明、失语，对外界无反应。
头颅MRI表现为累及双侧侧脑室周围白质，特别是半卵圆中心白质，T2WI可见“虎纹”或“豹斑”征，呈对称性改变，胼胝体受累为MLD的一个重要征象，特别是膝部和压部同时受累，在MLD早期病变的诊断和鉴别诊断上有重要价值，早期皮质下白质不受累，后期累及皮质下白质、小脑白质，并出现脑萎缩，确诊依赖ARSA基因或酶学检查。
本例患儿在1岁多时发现行走不稳，肌电图及神经传导速度检查提示双下肢神经源性损害；头颅MRI示双侧侧脑室旁、半卵圆中心脑白质区对称性异常信号影，考虑可能为脑白质脱髓鞘病变。进一步查脑干听觉诱发、视觉诱发电位提示异常。基因测序结果示患儿ARSA基因c.808G>T(p.D270Y)，c.635G>T(p.G212V)2处突变，分别来自其父母，为复合杂合突变，均未见报道，经Provean、Polyhen2、SIFT、MutationTaster软件预测此2种新突变可能引起蛋白结构改变，提示可能具有致病性。进一步行酶活性检测示ARSA酶活性为严重缺陷，最终患儿确诊为MLD。
由于存在ARSA假性缺乏，MLD的基因诊断要结合临床及酶活性分析。ARSA假性缺乏患者表观正常，但白细胞中ARSA活性水平低，为正常对照的5%~20%，这种情况常见于患者的双亲或亲属中。ARSA假性缺乏是由于MLD基因的等位基因Pd所造成的，Pd在人群中的携带率为10%，故在MLD患者家族中较易出现；Pd的纯合子或Pd与MLD形成的杂合子都可使ARSA活力处于甚低水平，容易被误诊为发病前患者。
大多数晚婴型患者主要表现为中枢神经系统受累，但也有部分患者周围神经病变伴随或先于中枢神经系统的病变而成为该型的首发症状，本例患儿就是以周围神经改变为首发临床表现。以周围神经损伤为首发症状的患儿容易被漏诊、误诊。
周围神经损伤的病理基础为神经轴突和脱髓鞘病变，其部位及范围随受损神经的分布而异，恢复速度缓慢且易出现不同程度的后遗症。MLD患儿往往在出生后1~2年才表现运动功能与智能倒退。本例患儿2岁起病，以周围神经病变起病，随着疾病的进展，语言、认知发育以及粗大和精细运动技能都出现倒退，肌张力逐渐增高，与MLD的临床特征相吻合。
本例患儿头颅MRI未见“虎纹”或“豹斑”征，以及胼胝体受累的特异性改变，考虑为临床特征的多样性，不同的基因型可以导致不同的临床表型。有文献报道无脑白质病变的晚期婴儿型MLD，以周围神经受累为主要表现，头颅影像学检查无异常改变。提示对于病因不明的周围神经病变的患者，亦需要考虑到MLD可能。
MLD目前尚无特异治疗方法，主要是对症支持治疗。癫痫发作者可给予抗癫痫治疗；痉挛时可以使用肌肉松弛剂。建议积极配合物理治疗，以尽可能维持残存智能及神经肌肉功能，延缓疾病的进展。研究表明，只有50%的MLD婴儿在第一次症状后存活超过2~7年，5年生存率为25%。目前国内外治疗MLD方法有酶替代疗法、造血干细胞移植、基因治疗及特异性小分子治疗。
一般来说，MLD患者在疾病的早期阶段开始接受造血干细胞移植可以获得一定的疗效，但是大多数新的MLD病例来自没有MLD家族史的家庭。新生儿遗传代谢病筛查中尚未涉及MLD的酶学及基因筛查。因此，进行造血干细胞移植的最佳时机往往会被错过。特异性小分子治疗还在研究阶段。与酶替代疗法相反，直接应用于中枢神经系统的基因治疗不受血脑屏障的限制，中枢神经系统Adeno-associatedvirus(AAV)基因载体靶向治疗已成为治疗MLD的一种有前途的治疗方法。
总之，MLD发病早期临床无特异性，容易漏诊误诊，提高对本病的认识有助于减少误诊。对可疑患者测定外周血白细胞ARSA活性以及基因分析是诊断MLD的重要依据。
参考文献（略）