老年人抗γ氨基丁酸B型受体脑炎的临床特点
抗γ氨基丁酸B型(GABA-B)受体脑炎是一种抗神经元表面抗原抗体相关性的自身免疫性脑炎,以痫性发作、精神行为异常、近期记忆力下降为主要表现[1]。近年来,国内逐渐认识该病,容易误诊、漏诊。本研究回顾性分析10例老年抗GABA-B受体脑炎患者的临床资料,旨在提高临床上对老年抗GABA-B受体脑炎的进一步认识。
1 资料与方法
1.1 研究对象
收集2015年1月～2018年6月赣南医学院第一附属医院确诊的老年抗GABA-B受体脑炎患者10例,男性8例,女性2例,年龄61～73(65.00±3.56)岁,从起病至我院神经内科就诊时间为6～30 d,7例急性起病,3例亚急性起病;3例有前驱感染症状,表现为低热、头晕、头痛等症状。所有患者均符合2016年Lancet Neurol发布的自身免疫性脑炎诊治指南及2017年中国发布的《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》[1,2]。
1.2 方法
收集所有患者的临床资料,包括年龄、性别、起病形式、临床症状、病情演变、治疗及预后等一般临床资料;收集血清及脑脊液,采用间接免疫荧光法检查自身免疫性脑炎相关抗体(如抗GABA-B抗体等),采用线性免疫印迹法检测血清副肿瘤抗体,血常规、生化、肿瘤抗原等检验资料;头颅MRI检查、脑电图、胸部CT及彩色超声检查等资料。
1.3 预后评估
出院后6个月进行电话随访,采用改良的Rankin量表(mRS)评分进行生活能力状态等预后评估。mRS评分≤2分为预后良好,mRS评分≥3分为预后不良。
2 结 果
2.1 临床表现特点
所有患者在入院前或入院后出现痫性发作,表现为全面强直阵挛发作及癫痫持续状态,入院后均得到有效控制。10例(100%)精神行为异常,表现为幻听或幻视,性格改变,攻击行为,焦虑,妄想等。10例(100%)认知障碍,表现为人物及视空间功能障碍等。8例(80%)意识障碍,表现为意识水平下降、谵妄、嗜睡、意识模糊。6例(60%)睡眠障碍,表现为睡眠节律紊乱、多梦。5例言语障碍,2例不自主运动。4例Ⅱ型呼吸衰竭,进行呼吸机辅助呼吸(表1)。
2.2 实验室检查
所有入选患者脑脊液和血清抗GABA-B受体抗体均阳性,其他自身免疫性脑炎相关抗体均阴性。5例(50%)脑脊液压力升高[200～290 mm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)];6例(60%)脑脊液白细胞计数升高[(15～100)×106/L,>10×106/L],均以淋巴细胞为主;5例(50%)脑脊液蛋白升高为0.56～0.89(0.68±0.13)g/L,正常值(0.15～0.45)g/L。7例胃泌素释放肽前体升高,5例非小细胞肺癌相关抗原升高(表2)。
2.3 头颅MRI检查
10例均行头颅MRI平扫+增强检查,7例头颅MRI异常。入院时头颅MRI未见异常者5例,其中2例在住院期间复查出现异常。7例病灶主要累及边缘系统(包括颞叶、岛叶、海马、杏仁体、扣带回及丘脑等),其中3例同时累及非边缘系统(包括额叶、放射冠)。7例均累及部位>2个。病灶在MRI的T2WI或液体衰减反转恢复(FLAIR)呈高信号,无明显强化改变(表2)。患者1经免疫治疗3个月后复查MRI显示病灶异常信号减少,较前萎缩(图1～4)。
2.4 脑电图
8例完成脑电图检查,均为异常脑电图,中度异常脑电图4例,重度异常脑电图4例。多在颞极出现尖波、尖慢波等癫痫波发放(表2)。
2.5 CT和彩色超声检查
10例接受胸部CT检查,同时行腹部和妇科彩色超声检查示:肺部占位病变3例(1例患者在随访4个月后发现);2例经病理活检证实为小细胞肺癌,1例未行活检(表2)。
2.6 治疗及预后
10例均接受免疫调节治疗及各方面对症支持治疗,遵从《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》指导治疗。其中8例应用甲泼尼龙冲击联合丙种球蛋白治疗,2例单纯地塞米松治疗。8例诊断为难治性癫痫需要>2种抗癫痫药物治疗。3例肺部占位患者均未行手术治疗。出院6个月后随访,2例均因肺部感染并呼吸衰竭死亡;4例仍然遗留轻度精神认知功能障碍,mRS评分为2分;4例遗留中度精神认知功能障碍,并且偶有痫性发作,mRS评分为4分(表2)。
3 讨 论
抗GABA-B受体脑炎是一种相对少见的边缘性脑炎,占自身免疫性脑炎4%～5%[3]。GABA-B受体为抑制性突触G蛋白耦联受体,在大脑皮质及边缘系统中广泛分布,具有较高的密度。目前,该病的发病机制被认为是抗GABA-B受体抗体是直接致病作用,该抗体通过免疫反应抑制受体的功能,阻断受体的抑制性作用而出现相应的临床症状[4,5]。
抗GABA-B受体脑炎以中老年人多见,平均发病年龄60岁,男性多见,多急性起病,以痫性发作、精神行为异常、认知功能障碍为主要临床表现[6,7,8]。大多以痫性发作为首发或孤立症状,表现为全面强直阵挛性发作及癫痫持续状态,后期以多种抗癫痫药物难以控制的难治性癫痫,但免疫治疗有效[9,10]。本研究10例患者平均发病年龄为(65.00±3.56)岁,男女比例为4〯1,所有患者均出现全面强直阵挛发作及癫痫持续状态,同时有精神行为异常及认知功能障碍。此外,意识障碍、睡眠障碍、言语障碍、不自主运动也不少见,重症患者甚至出现Ⅱ型呼吸衰竭。说明老年抗GABA-B受体脑炎患者也以痫性发作、精神行为异常及认知功能障碍为主要表现。
抗GABA-B受体脑炎患者脑脊液压力可正常,也可升高,但多<300 mm H2O;脑脊液白细胞计数及蛋白可轻度升高(或正常),白细胞以淋巴细胞为主。脑脊液中发现抗GABA-B受体抗体在诊治该病具有重要的指导性意义[11]。本研究老年患者的脑脊液检查也符合相关论述。
头颅MRI检查是诊断抗GABA-B受体脑炎的重要依据,多在T2WI及FLAIR序列中呈现边缘系统高信号[12]。Guan等[10]报道的18例抗GABA-B受体脑炎患者中,10例MRI表现出一侧或双侧颞叶内侧异常。本研究7例患者表现头颅MRI异常,也以边缘系统病变多见,少数同时累及非边缘系统。Dogan等[11]对10例患者行MRI追踪研究发现,早期表现为颞叶内侧T2WI及FLAIR序列高信号,后期表现为颞叶内侧面的萎缩及海马硬化,也可见海马皮质状坏死,在本研究的例1患者MRI追踪中也有体现。脑电图检查在诊断抗GABA-B受体脑炎特异性不高,在异常脑电图中可见颞极癫痫波发放,也有表现为正常脑电图[1]。在本研究的8例患者完成脑电图检查均为异常脑电图,表现颞极尖波、尖慢波等癫痫波发放。
约50%的抗GABA-B受体脑炎患者合并肿瘤,以小细胞肺癌最常见[13]。本研究吸烟史8例,发现肺部占位病变3例,经病理活检证实为小细胞肺癌2例,且胃泌素释放肽前体升高7例,非小细胞肺癌相关抗原升高5例。所以,对老年抗GABA-B脑炎患者需注意肿瘤筛查及定期跟踪随访。
目前,抗GABA-B受体脑炎的治疗主要包括免疫调节治疗和抗肿瘤治疗,一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉免疫球蛋白和血浆交换等,可单独使用或联合使用;二线免疫治疗包括利妥昔单抗、环磷酰胺或两者联用;对于难治及复发的患者可使用硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯长程免疫治疗[1]。本研究10例患者均接受了一线免疫调节治疗,在出院后6个月随访,发现2例死亡,4例预后不良,4例预后良好,说明老年抗GABA-B受体脑炎预后较差。
总之,抗GABA-B受体脑炎的老年患者以痫性发作、精神行为异常、认知功能障碍为主要表现;头颅MRI以边缘系统异常信号多见;易合并有肿瘤,小细胞肺癌多见,注意肿瘤筛查及定期跟踪随访;免疫调节及抗肿瘤为主要治疗方法,预后较差。
参考文献
[1] 中华医学会神经病学分会．中国自身免疫性脑炎诊治专家共识[J]．中华神经科杂志，2017,50(2):91-98．DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2017.02.004．
[2]Graus F,Titulaer MJ,Balu R,et al.Aclinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis[J].LancetNeurol,2016,15(4):391-404．DOI:10.1016/S1474-4422(15)00401-9．
[3]Kim TJ,Lee ST,Shin JW,et al.Clinicalmanifestations and outcomes of the treatment of patients with GABABencephalitis[J].J Neuroimmunol,2014,270(1-2):45-50．DOI:10.1016/j.jneuroim.2014.02.011．
[4]OConnor K,Waters P,Komorowski L,etal.GABAA receptor autoimmunity:a multicenter experience[J].Neurol NeuroimmunolNeuroinflamm,2019,6(3):e552．DOI:10.1212/NXI.0000000000000552．
[5]Nikolaus M,Kreye J,Turko P,et al.CSFreactivity in GABAA receptor antibody encephalitis-immunocytochemicaldistribution in the murine brain[J].Brain Res,2019,1704:249-256．DOI:10.1016/j.brainres.2018.10.019．
[6]Maureille A,Fenouil T,Joubert B,etal.Isolated seizures are a common early feature of paraneoplastic anti-GABABreceptor encephalitis[J].J Neurol,2019,266(1):195-206．DOI:10.1007/s00415-018-9132-0．
[7]Heaney CF,Kinney JW.Role ofGABA(B)receptors in learning and memory and neurological disorders[J].NeurosciBiobehav Rev,2016,63:1-28．DOI:10.1016/j.neubiorev.2016.01.007．
[8]Jurado-Parras MT,Delgado-GarcíaJM,Sánchez-Campusano R,et al.Presynaptic GABAB receptors regulate hippocampalsynapses during associative learning in behaving mice[J].PLoSOne,2016,11(2):e0148800．DOI:10.1371/journal.pone.0148800．
[9]Hainsworth JB,Shishido A,Theeler BJ,etal.Treatment responsive GABA(B)-receptor limbic encephalitis presenting asnew-onset super-refractory status epilepticus(NORSE)in a deployed U.S.soldier[J].EpilepticDisord,2014,16(4):486-493．DOI:10.1684/epd.2014.0702．
[10]Guan HZ,Ren HT,Yang XZ,et al.Limbicencephalitis associated with anti-γ-aminobutyric acid B receptor antibodies:acase series from China[J].Chin Med J(Engl),2015,128(22):3023-3028．DOI:10.4103/0366-6999.168989．
[11]Dogan Onugoren M,DeuretzbacherD,Haensch CA,et al.Limbic encephalitis due to GABAB and AMPA receptorantibodies:a case series[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2015,86(9):965-972．DOI:10.1136/jnnp-2014-308814．
[12]Qiao S,Zhang YX,Zhang BJ,etal.Clinical,imaging,and follow-up observations of patients with anti-GABABreceptor encephalitis[J].Int J Neurosci,2017,127(5):379-385．DOI:10.1080/00207454.2016.1176922．
[13]Alexopoulos H,Dagklis IE,Akrivou S,etal.Autoimmune encephalitis with GABAB antibodies,thymoma,and GABAB receptorthymic expression[J].Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm,2014,1(4):e39．DOI:10.1212/NXI.0000000000000039.
文献出处：朱海兵,欧阳桂兰,赖燕蔚,钟善全.老年人抗γ氨基丁酸B型受体脑炎的临床特点[J].中华老年心脑血管病杂志,2020,22(02):176-179.