【干货】药物冻干工艺的设计与优化

摘要：近年来，科学技术的飞速发展，为药物合成工艺水平的快速提升提供了有力保障，针对药物处理技术越趋合理化、科学化。本研究中针对药物冻干技术进行分析，阐述冻干技术特点，最后针对药物冻干工艺设计优化进行深入研究，并且以注射用美拉唑钠冻干粉针剂作为研究对象，阐述其具体优化方法，通过实验研究，证明该品种满足冻干粉针剂的各项指标需求。

近年来随科学技术的发展，药物处理技术逐渐完善，药物经过处理之后可提升药物保存时间，确保药物不变质，能够在规定时间内发挥其作用。药物冻干工艺是药物处理的关键技术，药物进行冻干之后通常会呈现多孔形状，便于长时间保存，同时能够进行水分重新吸收，利于恢复药物活性，因此，在口服以及速溶药物中冻干技术具有广泛的应用，并且在固体蛋白质以及药物包埋体脂质体制备中冻干技术的应用范围较广。20 世纪80 年代，人们不断扩大药物需求量，因此药物冻干技术获得快速发展，并且在药物冻干损伤、保护机制方面获得一定成就。由于药物冻干工艺本身涉及多项学科内容，在实际应用过程中还存在很多问题，在本研究中，主要以注射用美拉唑钠这种冻干剂作为研究对象，阐述其药物冻干工艺流程方法。

1 药物冻干工艺

从其概念上来看，药物冻干工艺是指能够稳定进行物质干燥的过程，在这一过程中药物溶液会结晶，形成相关结构之后，通过深化解析将溶液数量减小至无法维持生物生长或化学反应的程度。针对药物采用冻干工艺其能够保留原有的理化性质、生理活性，降低药物有效成分损失，并且冻干药物制剂通常具有多孔和疏松结构，能够使药物快速恢复其活性以及水分。冻干制剂含有较低水量，利于长期保存，因此药物冻干工艺是药物干燥的有效方法，在采用药物冻干过程中需要满足下列条件: 第一，药物固化时其温度应当介于设备允许范围内; 第二，药物崩解温度也需要处于设备允许范围内; 第三，水结晶度应当高于0.5。

2 药物冻干工艺原理及特点分析

药物冻干工艺主要是指处于较低温度条件下进行药物溶液冻结，之后在真空下进行升华和干燥处理，去除药物溶液的冰晶之后需要进行后续化学解析干燥过程，以去除多余的结合水。在这一过程中需要按照下列步骤完成: 第一，提前准备好相关药物; 第二，预冻; 第三，进行药物升华干燥; 第四，第二次解析干燥; 第五，进行药物密封保存。按照上述步骤完成相应的药物冻干，能够使药物在室温条件下长期避光保存。在药物使用时可加入适当溶剂使其溶解，即能够使药物恢复原有状态，相比其他更多方式来说，药物冻干工艺具有显著优势，具体体现于以下几点: 第一，在冻干药物之前需要进行药液分装，能够确保药剂剂量准确; 第二，在处于较低温度条件下能够有效保存药物热敏物质; 第三，在处于低压条件下通过冻干技术能够使药物避免出现氧化和变质问题，同时还能够有效抑制药物中的细菌生长，起到有效抑菌效果; 第四，药物冻干过程中冻结会形成一定疏松结构，干燥之后可使药物恢复原有颜色、形状; 第五，冻干药物具有良好复水性，能够快速进行吸水并恢复原有形态; 第六，冻干药物可彻底脱水，其药物中含水量相对较低，能够实现长期运输保存。虽然药物冻干工艺具有上述优点，然而该技术需要较长的干燥时间且干燥效率低，冻干设备投资成本高，在整个冻干过程中存在一定能耗等问题，需要对药物冻干技术进行工艺优化改进，以更好地促进药物冻干技术的发展。

3 药物冻干技术在制药工艺的应用及优化

(1) 药物制备环节。

通常在制药之前药物准备工序是重要环节，在制药过程中影响药品冻干因素较多，具体包括: 药液原有的生物活性、制作中的共溶点、准备药液固液比例，因此在制药之前需要检查各个事项并进行实验分析，更好地提升在制药加工过程中药品的药效，能够尽可能降低干扰率。

(2) 药液预冻环节。

在制药过程中药液预冻也是整个药物冻干技术的关键环节，可通过预冻将药液自由水以及雾化结合水实现固化，确保药品结构不会被破坏，并且能够在长时间内确保药物的稳定性、活性。如果预冻失败会使药品冰冻不牢固，进而在预冻过程中药品所形成的冰晶大小、形状均会受到影响，对于后续升华干燥以及解吸干燥来说影响也是比较大的，最终会影响整个药品质量。现有的药液预冻技术包括两种方式: 第一，全域过冷结晶; 第二为定向结晶。全域过冷结晶是指将药液全部装入某个容器实现冻结，定向结晶是将药液部分装入容器进行冻结，两种方法冻结条件相同，但冷冻速率不同。全域冻结中包含快速和慢速冻结两种方法，快速冻结的药品会存在较小冰晶，且不会出现浓缩现象，但是会存在不完全冻结的问题，而对于慢速冻结药品其会产生较大冰晶，虽不会出现不完全冻结现象，但会出现浓缩。相比全域过冷结晶来说，采用定向结晶进行药品冻干其冻干速度较快，然而在具体操作过程中要求工作人员具有较高技术水平。预冻环节过程中影响药液预冻的因素较多，包括未有效控制温度，退火操作不正确以及在药液冰结过程中存在水溶质效应或机械效应等。因此，基于预冻条件基础上对于企业来说，还需要强化药业玻璃化冻结设置，能够在冻结中正确使用药剂产品保护剂，及时合理调整温度进而确保最终药品质量。

(3) 升华干燥。

在药物冻干技术中干燥包括两个过程:

第一，升华干燥; 第二，解析干燥。在解析干燥之前需要经过升华干燥，主要是去除药品在预冻环节中形成的自由水，而解析干燥主要是全部去除升华干燥剩余的结合水。升华干燥之前需要将经过预冻之后的药料置于冻干箱中，启动冷冻干燥器中泵装置，主要是为补水器以及干燥箱提供对应真空度，此外加热使药料冰晶升华达到相应的热度。在药料升华时，如果真空度过高或者过低均会影响热度，传导效率以及输送情况，没有合理控制温度将会影响药料升华效率速度，因此在药料升华过程中，应当使其真空度保持10~30 帕，加热板温度应当控制在零下10℃到10℃之间，补水器温度应当低于零下4℃。在关注其真空度以及温度的过程中，还需要注意共溶点，冻干机的性能，加热板温度等，同时注意药料放置厚度，应当使其均匀铺放在加热板上、在升华过程中为防止药品升华干燥不成功，其需要实时观察和调控升华干燥时影响药品升华的各项因素。

(4) 解析干燥。

在升华干燥之后需要经过药物解析，干燥主要是去除经升华之后药品残留水分，完成升华干燥之后药品仍然会存在10%结构水，或者在药品中残留部分物化结合水，需要通过解析的过程实现药物干燥以彻底去除残存的结构水。在解析之前需要提高加热板温度，药品温度控制应当在良好调控加热板调试，控制箱真空度等多种环节进行把握，同时应当将控制箱的温度保持在10 ～ 30 帕，在解析完成前两小时需要调试冻干箱真空度，使其持续维持在2 ～ 3 帕，该真空度应当持续维持，最终完成解析。解析干燥效果成败影响因素较多，包括解析时间共溶点，雾化结合水比例，机器性能，冻干箱真空度等。

(5) 密封保存。

完成冷冻干燥之后需要进行药品密封保存，其也是整个药物冻干工艺的重要环节，经过冻干之后药品保留原有生物活性，因此如何选择合适的密封保存方式是十分重要的。作为制药企业来说应当引起高度重视，在密封装置设计过程中需要考虑实用性，药品稳定性，确保在规定时间内保证药品质量，并且结合具体冻干药品性状、装置，在最后操作时需要按照有关规范流程进行。

4 注射用美拉唑钠冻干粉

美拉唑是瑞典合成的苯苯米唑衍生物，也是新型抗消炎性溃疡药物，能够有选择性抑制胃壁细胞H-k ATP 酶，更好的抑制胃酸分泌。目前该药物主要用于十二指肠溃疡，胃溃疡等多种疾病的治疗。注射剂是临床常用剂型，具有快速药效，能够有效降低胃肠道黏膜刺激性，避免口服进行的首过效应等，而注射剂冻干粉针剂易于储存，运输，能够确保无菌无热源。在本研究中主要针对注射用美拉唑钠40 毫克冻干粉针剂的处方设计及优化进行分析。

(1) 溶剂确定，可参照国家药品标准对美拉唑钠的原料性质，通过资料查阅其能够在水中易溶，在乙醇甲醛略溶，不溶于乙醚。经过实验之后，40 毫克美拉唑钠能够在0.5 毫升无菌水中溶解，并且放置多日不析出，加入填充剂，使其制备成冻干粉针剂，重新溶解之后，PH 介于10.1 ～ 11.1 之间，利于人体静脉注射。因此采用无菌注射用水作为溶剂是满足药物制剂需求的，可将其作为溶剂最佳方案。

(2) 冻干体积的确定，在确定冻干体积时应当在可溶解主要的基础上易于冻干成型，通过实验40 毫克美拉唑钠可在0．5 毫升注射用水中溶解，同时需要加入填充剂，为确保溶解且使其易于形成冻干制剂，因此选择2 毫升冻干体积。

(3) 筛选填充剂，填充剂能够使制剂易于冻干，并且保持良好外形、机械强度，在本研究中分别选择右旋糖苷以及甘露醇分别考察样品含水量、机械强度、溶解性和成型性，选出最佳填充剂，具体效果如表1 所示:

根据该表可以发现选择甘露醇作为药物冻干填充剂，在药物成型性、溶解性等方面较为理想，而其指标是与右旋酐糖作为填充剂基本一致的，因此最终选择甘露醇作为填充剂。( 4) 甘露醇的用量确定，通过实验确定甘露醇为填充剂，后续进行用量确定，由于用量不同会影响产品机械强度、溶解度、含水量、成型性，因此在工工艺优化中选择每瓶0.1 克和0.5 克用量进行测试，分别考察冻干品不同指标以确定最佳用量。如表2 所示:

根据该表可发，在处于相同冻干条件下，采用0．15 克甘露醇相比0．1 克甘露醇用量在产品成型、机械强度方面要好，而两种用量在含水量溶解性方面基本一致，并且可符合冻干粉针剂制备要求。为确保产品质量，最终选择0．15 克甘露醇用量为最佳用量。

5 小结

总而言之，药物冻干工艺对药物保存具有十分重要的意义，能够有效降低药物有效成分，但该技术造价较高，因此后续还需要对药物冻干工艺进行进深入研究，不断提升工艺、效率降低成本，同时还需要借鉴国内外先进经验，改进和优化药物冻干工艺，能够有效提升药物使用性能，更好地促进药物制剂发展。