1+1>2，药物联合治疗癌症的秘密也许并非因为协同作用

来自美国哈佛医学院的Palmer等研究人员发现，癌症的药物联合治疗的疗效，并不是因为药物的协同作用，而是因为药物独自的治疗作用。这或许可以为未来设计新的联合治疗方案提供新的思路，即最大限度地增加对至少一种药物的反应机会。

由于人类癌症的遗传和表型异质性，一种药物不可能对任何一名患者都有效，而且还有可能会因此产生耐药性。所以，很难预测一种药物对每一名患者的疗效，即使患者有非常好的反应标志物。早在20世纪50年代初，就有学者提出药物联合治疗可以提高癌症治疗的疗效，降低耐药性的产生，这也被随后的临床试验所证实。目前，许多靶向药物联合治疗癌症是基于合理的生物学原理，即靶向相同的或互补的信号通路的药物能够协同增强彼此的疗效。这种协同作用可降低肿瘤对药物的耐受性，而且还会因药物剂量降低而减轻不良反应。因此，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）也批准了很多癌症的药物联合治疗。

然而，Palmer等人利用两种治疗黑色素瘤的免疫治疗药物ipilimumab和nivolumab的III期临床试验数据，进行重新分析后发现，ipilimumab联合nivolumab治疗后，无进展生存期从单药治疗的3～7个月增加到12.9个月，而基于药物独立作用（即两种药物没有协同作用）的预测模型分析显示，接受一种反应最佳的药物的患者的无进展生存期为14.3个月，这与临床试验的结果非常接近。为了验证上述结果，研究人员又对另外14项针对卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和转移性黑色素瘤的临床研究数据进行了重新分析，结果与上述类似。不过有约1/3的临床试验数据并不匹配他们的模拟结果，表明这些数据是存在真正的药物协同作用。此外，研究人员对人源性肿瘤组织异种移植数据库中的数据进行相同的分析，发现在几乎所有药物和肿瘤类型中，药物独立作用都可解释联合治疗的疗效。

因此，研究人员认为，两种药物联合治疗优于单药治疗的原因可能有2种：1）两种药物存在协同作用；2）两种药物没有协同作用，而疗效较单药好的原因是，由于变异性，使得一种药物对某些患者的肿瘤有效，而另一种药物对另一些患者的肿瘤有效，药物联用使每名患者有更多的机会使用上有效的药物。药物独立作用为设计新的药物联合治疗策略提供了另一种理论基础。随着对癌细胞中药物相互作用理解的提高，以及通过更好的患者分层降低药物反应的变异性，我们希望协同的药物联合治疗能够优于药物的独立作用。与此同时，有必要确定新的联合治疗或序贯治疗方案，以更好地利用药物的独立作用。

参考文献：Cell 2017;171:1678-1691