酒精导致的DNA损伤通过两种途径修复

酒精代谢的副产物可以通过交联DNA链而损伤基因组。不过，最近新发现了一种可以安全逆转该损伤的机制，并可能就此开辟新的药物研发通道。

醛类物质是高度活跃的分子，可以从环境进入我们的身体，也可以通过细胞代谢产生。与人类健康息息相关的一种醛类是乙醛，当细胞摄入酒精的时候便会产生。如果乙醛在细胞中积累过多，它会与DNA进行反应，可以将两条链连接在一起，产生一种被称为DNA链间交联（interstrand crosslink，ICL）的极其有害的损伤形式。DNA被交联以后，无法复制，从而造成损伤。很多抗癌药物通过产生ICLs，从而杀死肿瘤细胞。不过这种损伤是可以修复的，Hodskinson等人报告了他们所发现的一种可以修复乙醛诱导的ICLs的机制，这种机制比目前常用的方法更安全。相关文章发表在《自然》杂志上。

无法修复ICLs会导致罕见的遗传病范可尼贫血 （Fanconi anaemia，FA）。22种FANC基因中的任何一个发生突变均会导致这种疾病，该基因编码的蛋白参与ICL修复过程。患有FA的人会经历基因组不稳定、骨髓衰竭和早衰，并且罹患癌症的风险高。自从20世纪70年代以来，科学家们就已经知道FA患者的细胞对ICL诱导药物非常敏感，但是直到2011年研究人员才发现基因证据表明乙醛导致的DNA损伤是FA的驱动力。但是这种损伤如何修复在当时并不清楚。

随后的小鼠实验让科学家们发现了两层保护系统，第一层保护包括乙醛脱氢酶2（ALDH2）,它可以将乙醛转化为无害的醋酸分子。不过，亚洲人群中这个酶普遍处于失活状态，而且这与酒精相关癌症的高发有关。第二层是DNA损伤修复。

在小鼠，由于FANC和ALDH2两种基因的同时失活再现了FA的特点——ALDH2失活让乙醛堆积、引发ICLs，FANC失活令ICLs无法修复，因而推测ICLs是乙醛引起的细胞毒损伤（杀伤细胞）。与这一观点一致的是，日本的FA人群中，FA的严重性随ALDH2突变的存在而加剧。然而，在目前的技术水平上直接观察细胞内或体内的DNA交联是无法实现的。因此，乙醛诱导的ICLs是否在FA患者体内积聚仍然是一个尚未解答的关键问题。

从青蛙卵中提取的体外无细胞系统已被广泛用于研究其他药物诱导的ICLs修复机制，包括抗癌药物顺铂（注：所谓无细胞系统即保留蛋白质生物合成能力的细胞抽取物）。这一系统可以用来分析包含单一、特异位点损伤的DNA分子。在顺铂诱导的ICLs中，无细胞系统揭示了一种依赖FANC蛋白的复杂修复机制。

这种修复模式需要DNA复制，并切断DNA链以“解开”并移除ICL。

在研究过程中，Hodskinson等人面临着巨大的挑战，即合成含有单一的、位点特异性的乙醛ICL的DNA分子，然后研究其在无细胞系统中如何修复损伤。他们发现这个修复过程需要活跃的FA通路（该机制需要FANC蛋白参与）。这与遗传证据一致，即FANC蛋白在保护乙醛损伤的双层系统中是必需的。但是，出乎作者意料的是，他们发现大约一半的交联都可以通过另一种更快的机制修复。进一步的研究发现，这第二种机制也包含DNA复制，但是独立于FA通路。

令人惊讶的是，在快速修复途径中，DNA链没有被切割；相反，ICL很可能在交联中被切断了。这种修复方式会使其中一条DNA链上的交联还原为未受损的碱基，但在另一条链上留下加合物，专门的DNA复制酶可以绕过这些酶来完成修复。这一机制让人想起补骨脂素产生的ICLs的修复机制，但涉及的酶不同。由于避免了DNA断裂，从而避免了基因组重排，降低了癌症和衰老发生的风险，快速修复机制比FA途径更具优势。总而言之，Hodskinson及其同事们的研究结果让我们看到，乙醛导致的交联是如何从DNA中被清除的，并且支持是这种损伤导致了FA。

（细胞的乙醛防御机制）

作者没有确定在新描述的修复途径中能裂解交联的蛋白质。因此，人们只能推测，断裂或许是由于DNA解离时复制过程中产生的机械力而自发发生的，又或者是酶促活性的结果。如果这确实是一个酶促过程，那么确定该途径的酶将是一个挑战，但可能会为治疗开辟机会：刺激该途径可能会减轻FA的症状，或降低酒精源性癌症的发病率。

找到交联裂解所涉及的酶也将允许体内实验来测试替代修复途径缺陷是否会增加乙醛的毒性，特别是在这种分子没有通过新陈代谢解毒的情况下。此外，编码这一途径酶的基因突变可能关于会揭示出一个存在FA样疾病的新群体。与此同时，Hodskinson和同事们的研究强调，有必要开发更好的方法来研究细胞内ICLs和其他类型的DNA损伤。通过研究乙醛等化合物或体内其他诱变剂引起的特定DNA损伤的修复过程，以后很可能揭示出其他细胞毒性DNA损伤时的细胞防御机制。

Nature 2020;579:499-500