功能神经外科吸金超过10亿，脑科学领域酝酿新一场范式革命 / 开普饭

今年，科技部就《科技创新2030—“脑科学与类脑研究”重大项目2020年度项目申报指南》公开征求意见，征求意见稿一发布就引起了脑科学行业的沸腾。

在十四五规划中，人工智能和脑科学被列为国家战略科技力量，而今一系列配套政策的出台则是意味着未来的5-10年将是脑科学从基础研究到临床应用快速铺开的时期，当下是脑科学发展的关键时点。

经过几十年的积累，脑科学正在进入一个应用的爆发期。一个全新的基于脑科学的千亿级产业正在形成之中。

灵敏的资本也已经纷纷布局，动脉网统计发现神经科学领域与医疗结合的功能神经外科，2020年至今，已经发生了多笔过亿元的融资，总融资金额超过10亿元。

2020年-2021年功能神经外科领域融资事件

不难看出，除了手术机器人外，功能神经外科领域融资加速流向一个地方：与脑相关数据，且集中在脑数据三要素（脑电、脑影像以及与脑相关临床行为数据）的采集、分析、处理、开发成为资本押注的热门赛道。

在完成融资的多家公司中，诺尔医疗（NeuroEchos)是脑科学数据利用的代表，诺尔医疗在功能神经外科和脑科学领域双布局，不仅研发用于包括难治性癫痫在内的诸多功能神经疾病精准诊断所需的创新医疗器械（如3.0T磁共振兼容SEEG脑电极），同时也推进开发能帮助产学研机构处理海量深脑数据的智能辅助工具，致力提升临床和科研机构处理、分析海量数据的基础能力，助力更多科学家和临床专家更高效的发现潜在神经系统疾病的发病机制和大脑的基础运行逻辑，同时在提高诸如癫痫诊疗效率和精准度的同时，也为更多的复杂脑部疾病提供辅助诊疗支持。

目前，在硬件研发上，诺尔医疗已研发完成第一代3.0T磁共振兼容立体定向脑电图电极并在包括上海华山医院在内的全国7家知名临床中心同步推进临床实验。第二代Macro-Micro射频消融SEEG电极处于研发推进中，预计2021年底前后进入动物实验开展临床前准备。

在软件上，诺尔医疗正在布局开发1.0版本的基于癫痫波的智能辅助检测工具，后续扩展结合pHFO算法，启动基于高频小波的2.0版智能辅助诊断工具。未来1-3年诺尔还将与包括清华、浙大在内的众多高校及产学研机构联合开展创新医疗器械+数据智能的产业化，拓展构建3D脑功能网络模型下，利用磁共振兼容引导下的射频消融、激光消融等联合应用。

诺尔医疗CEO杨欢表示诺尔医疗虽然以硬件手段切入功能神外领域，但是从未把自己定位为一家医疗器械公司或软件智能公司，而是打造创新医疗器械+数据智能双轮驱动的新型组织形态，并立志成为一家在脑科学领域有突破性发现和进展的硬科技公司。

在海量的数据中破译神经元的密码，难度不亚于将人类送上火星。诺尔医疗为什么认为基于SEEG深脑数据及其解码能力是引爆神经科学领域的核心元素？脑部深度数据对于脑科学产业突破来说意味着什么？动脉网采访了诺尔医疗CEO杨欢。

深脑信号成为打开脑科学奥秘一把钥匙

诺尔医疗的英文全称是NeuroEchos，杨欢表示其实公司创始团队一开始取名NeuroX，某种程度上也是致敬Elon Musk创立的SpaceX，SpaceX的寓意是探索宇宙之秘密，而诺尔则是探索人脑3磅之宇宙。

杨欢说道：“我们并不是崇拜马斯克，而是崇拜第一性原理的思考方法，把事情升华到大千世界的本质，从最核心处开始处理。而在我们身处的脑科学领域，最核心的问题就是对大脑根本机制的理解。”

在解决功能神经疾病诊疗的同时，帮助该领域临床与科学家群体碰触脑科学领域核心难题，是诺尔医疗在创立之日就有的大胆畅想。成立四年来，诺尔医疗为实现这个艰巨的目标设计了两条路线。在中短期商业化方面，依托创新医疗器械SEEG电极商业市场实现生存目的；在长期布局上，通过难治性癫痫精准诊疗作为脑科学研究的切入口，为未来迈入“无人区”实现对大脑解码与解密备足干粮，并带来持久动力。

设计两条业务线的配合是因为诺尔医疗做好了在这个领域马拉松长跑的准备。获得人类大脑功能图谱到底有多难？

复旦大学顾凡及教授曾在《脑科学的范式革命：呼之欲出的下一场，将在何处爆发？》一文中指出，几十年来，科学家一直致力于还原脑功能，获得全脑介观神经联接图谱。20世纪80年代末形成的计算神经科学分支在对神经细胞、感觉信息处理和若干简单回路方面的研究取得了进展，但至今有关整个脑（特别是其高级功能）的理论框架依然缺乏，何时能在这方面取得突破还未可知。

目前，科学家已经基本搞清楚了秀丽隐杆线虫（一种最简单的模式动物）的连接组——它的神经系统只有300多个神经细胞，每个细胞都有特定的部位和形状，但对其功能的机制至今还未完全阐明。由此可以想象，绘制出有860亿个神经细胞和150万亿个突触连接的人脑连接组图谱并由此解释人类的行为，该有多困难！

我们可以将获得个体脑功能图谱的尝试分为两步。第一步是精准记录海量的脑电信号，第二步是高效分析并尝试解码脑电等深脑数据。

在这个困难重重的领域，现有的技术背景下，开发出能够记录分析神经细胞活动海量数据的技术成为了突破的关键。

只有利用好了脑科学数据，才有机会抵达获得脑功能图谱的彼岸，也才能基于对脑机制的根本理解来开发新型疗法，实现对于功能性神经疾病的干预。

在第一步的脑电信号采集中，采集脑电信号的硬件主要是各类脑电极，目前的脑电极主要可以区分为无创的体表电极，以及有创的颅内电极。其中有创的颅内电极又可以区分为主要采集皮层信号的硬膜下皮层电极和采集颅内深部脑电的深部电极。用于诊断治疗难治性癫痫的SEEG电极就是一种有创的颅内深部电极。

从尺度上来看，脑电极的发展大致经历了厘米级（10-2m）、毫米级(10^-3m)、再到微米级（10-3-10^-5m）的发展过程，尺度上的发展又可以大致对应从10^-1hz到100Khz的脑电信号频段。

对比几种脑电极，无创的体表电极采集头皮脑电，由于颅骨和头皮等的衰减作用，头皮脑电信号的信息丢失严重、信号质量较差。有创的硬膜下皮层电极可以大大提高脑电信号的信噪比，但又因创口过大，只能在术中短时间采集。

更重要的是这两种电极均无法深入脑深部，不能采集到真实反映深脑结构中脑网络与功能脑区之间实际关联情况的立体脑电信号。而SEEG电极可以实现对深部脑电的长程采集(两周到一个月左右)，结合磁共振下的脑影像数据，可从神经活动和空间高分辨结构两个层面清晰、精确记录和解析脑功能网络和癫痫网络异构模型。

但SEEG电极是用于难治性癫痫诊断和治疗，对术前评估要求更加严格，实施前必须进行多学科专业人员的术前评估讨论，需要癫痫内科、神经外科、神经电生理、神经心理医生及神经影像学医生等共同讨论患者是否需要SEEG电极置入以及置入方案。

整体而言，SEEG深脑数据获取具有较高的门槛，未来想要利用SEEG电极采集与获取的深脑数据进行精准诊断与分析，是比较考验大数据架构能力以及处理海量数据的，单从一例SEEG病患脑电规模即达到百GB级甚至TB级，更不要提在整个过程中还涉及脑影像，及用于记录发作间期及发作期高清临床视频的部分，100例数据的运行即要求TB级甚至PB级数据存储分析的架构能力，而据诺尔医疗CTO李亚锋总的介绍，预计该领域在1000例级即进入PB级大数据规模，不是一般基础架构能力所能承载的。

作为SEEG立体脑电图技术的关键临床端的脑电极，能够采集到更加精准和深度的脑电信号，也让诺尔医疗选择通过磁共振兼容SEEG电极作为数据IOT端和辅助诊断工具的突破点。

在SEEG电极的研发进程中，诺尔医疗的首代SEEG电极在全世界范围内首次实现了与 3.0T高场磁共振的相互兼容，二代电极在一代基础上将可实现在更高频段（500Hz以上直至10kHz）和更微小区域（至单神经元放电）高信噪比神经放电信号的采集和分析。诺尔医疗目前正在积极推进一代电极的临床试验、产品注册，并在已完成二代产品多个核心专利布局后启动研发和产业化。

诺尔联合创始人，首席硬件科学家莫晓龙博士作了一个比喻：“当下在脑科学研究领域，工程技术的进步给人们提供了很多可用于对大脑活动进行探测的工具。以物理学发展史作类比的话，脑电极就如同人类在'伽利略时代’所制造的天文望远镜，为人们探索3磅之宇宙提供了有效的工具和方法，并积累海量的精准数据。脑科学的研究和应用还有待底层核心理论的突破，这个突破有赖于人们对人脑中海量神经元的运作和计算原理的底层逻辑获得更深刻的认知。这很有可能是超出人类的理性认知能力上限的。这样的突破很有可能需要依赖于海量数据和人工智能的方法，用一个'灰盒’去理解一个'黑盒’，在工程上有着更大的可行性，也可能是脑科学从'伽利略时代’迈向'牛顿时代’的关键步骤。”

诺尔医疗团队认为虽然“保护脑的本质实际上就是对于功能神经疾病的干预，但其也与“认识脑”（认知脑区结构和功能神经网络的实质，尝试阐明大脑如何工作）息息相关。

“保护脑”中对于功能神经疾病干预所积累的深度脑电数据，可以为进一步探索脑电的奥秘提供有力依据，为脑科学的发展提供丰富素材和有效支持。深部脑电数据的开发是功能性神经疾病和脑科学研究结合的黄金交叉点。

率先进入无人区，开发基于高频小波（HFO）脑电分析工具

在科幻小说《三体》中，描述了一种解析摄影机，可以在计算机中还原大脑的思维活动，研发成功的解析摄影机展示了一幅大脑活动的全息影像：无数神经信号沿着纤细的突触忙碌地传递信号，像综合管网里流淌着的闪光珍珠。

在现实技术条件下，我们要想看到这样一幅如浩渺星空般的大脑活动全息影像，除了要考验脑电信号的记录能力，庞大的计算能力要求更是阻碍。

诺尔首席AI科学家杨洋教授表示：“数据是未来脑科学介观层次范式革命爆发的前提，这是方向感，但目前的关键是如何找到可实现的技术路径。如果依然停留在以往传统的分析方式，很难在短时间内产出有效的成果，人工智能技术的出现或许可以加速这一流程。帮助我们更快地理解人类大脑的功能网络模型，也帮助我们更好地认知功能神经疾病，以及找到新的干预方法。当然这里离不开临床专家以及神经科学领域专家的指引与方向感，就像AlphaGo中的九段棋手与AI科学家，AlphaFold2中AI科学家与基因及分子生物学领域科学家们的融合，”

也就是说，除了第一步脑电信号的收集外，第二步的数据解读能力同样重要。现阶段，国内企业脑电分析主要集中于解读脑电波（EEG）信号辅助疾病诊断，通过对EEG信号的解读，监测评估脑瘫、儿童注意力障碍、癫痫、脑卒中、帕金森、认知障碍、老年痴呆、精神疾病等脑功能疾病。

诺尔医疗是国内唯一深入研究SEEG脑电自动分析算法的企业。诺尔辅助分析工具通过 SEEG 癫痫波以及 pHFO 算法，实现结合3.0T磁共振兼容脑电自动识别与标注，辅助提升脑电图师监测与识别效率，未来将有效缩短 SEEG 术后脑电信号读图与判图时间。

智能算法的介入带来了新的数据发掘方法，智能脑电数据分析工具，或许能为脑科学研究提供加速器。AI结合来自脑的深脑信息或许能够成为探索和打开脑部研究的一把钥匙，帮助科学家更好地认知大脑。

伴随产业布局深入，诺尔NeuroEchos将形成处理TB-PB量级脑深部数据的基础设施架构能力，助力国内外顶尖的脑科学研究机构。同时，诺尔医疗也聚集了一批国内外顶尖脑科学、AI与大数据领域研究型专家，诺尔希望未来能够凭借深部脑电信号处理领域的技术积累，为临床及科研机构提供更多面向SEEG深脑信号，解决复杂脑疾病的诊疗工具。

诺尔医疗CEO杨欢表示：“当所有的人工智能+脑电还在研究EEG阶段时，我们已经开始了对癫痫高频小波或高频震荡的研究。高频小波是指100赫兹以上的高频脑电。以往无论是通过常规脑电极片，还是硬膜下皮层电极、SEEG电极都只能收集优势频段在100赫兹以下的癫痫波，这部分脑电数据因冗杂了很多噪音，其信息密度是不足的，而高频小波全球该领域所形成的临床共识认为它和癫痫致痫区的指征是直接相关和对应的，就好比肿瘤治疗领域中的生物标志物与靶点。当我们足够了解到这一“靶点”后，而且实现电极可收集、可分析、可认定高频小波，将会给包括癫痫在内的众多功能神经疾病的诊疗效率带来质的飞跃。”

除了专病应用外，诺尔医疗也相信高频小波的解读，也能够为解码大脑的功能模型带来底层原动力，包括近年来基于SEEG对人脑意识以及记忆环路的基础研究也愈发亮眼，而基于大脑根本机制的了解也将为更多的复杂脑部疾病提供诊断和治疗支持。

来自生命科学领域的数据库PubMed的数据可以看出，近年来关于SEEG的研究呈现爆发式增长的态势，尤其是在2016年后。

沿着这条软硬件结合，算法突破的路径，诺尔医疗在实践上也取得了一定的突破。2020年9月，埃隆·马斯克（Elon Musk）旗下的Neuralink举行了一场将电极芯片植入猪脑的发布会，展示了一枚硬币大小，可以植入大脑的芯片，以及一台可完成自动植入芯片的手术设备，在大众视野内让脑机接口这一概念再一次沸腾。杨欢表示，其实在猪脑内监测脑电这一研究，诺尔医疗在2019年就已经成功尝试。2019年7月，诺尔医疗成功完成全球首例猪癫痫造模，并借助独立自主研发的全球首款磁共振兼容SEEG电极，实时规模记录和精准识别到特定区域的高质量癫痫脑电及病理性癫痫高频小波。在诺尔医疗四年来的发展过程中，有越来越多的顶尖专家加入诺尔，诺尔所做的事也得到了国内多家领先投资基金的支持。

目前，诺尔医疗核心团队由来自清华、浙大、UCLA等国内外知名学府的专家群体组成。

其中包括来自清华大学长期从事神经调控技术和医疗器械先进技术领域研究的诺尔硬件首席科学家的莫晓龙博士，也包括来自功能神外领域有超过15年临床经验的创始发起人及首席临床专家，也有来自诺尔/浙江大学联合实验室主任，同时也是目前浙大人工智能系主任的诺尔AI首席科学家杨洋教授；还包括诺尔CTO首席架构师李亚锋，曾任盛大游戏架构高级研究员，携程大数据平台负责人，中国电信上海研发中心总经理/大数据首席架构专家。正是如此众多背景多样、但方向与目标高度一致的交叉学科人才的融合与推动，才有未来诺尔在功能神外及脑科学领域持续突破的可能。

面对SEEG所开启的脑科学伽利略时代，以及SEEG技术作为认知人类大脑的关键入口而获得全球脑科学领域广泛认可，也让在“SEEG+神经调控”双领域连续10多年深耕的莫晓龙博士感到兴奋无比。

DBS和SEEG作为仅有的几种能够直接与脑深部组织直接接触，且可干预脑深部神经活动的技术手段。

以治疗为目的的DBS，天然地追求更高的精准度和更低的干预性。以治疗帕金森病为例，DBS只在患者的左右侧丘脑底核（STN）或者苍白球内侧（GPi）植入8个电极触点，且大多数帕金森病患者的电极植入情形高度同质化。这带来的结果是，当科学家们希望利用DBS采集深脑数据进行脑科学研究时，能够获得的数据在空间区域和空间分辨率上具有巨大的局限性。

而SEEG技术则不同，它作为一种探索性和定位性的方法，会在患者的脑内植入更多的电极触点。以SEEG技术应用最为成熟的难治性癫痫为例，通过SEEG技术，临床医生会在患者脑内植入100~200个电极触点并长期（可达一个月）采集深部脑电。同时，由于癫痫成因的多样性以及脑内癫痫异构网络的多样性，SEEG植入电极的范围可覆盖全脑所有区域。同时有统计显示，在使用SEEG技术诊疗难治性癫痫的临床实践中大约有2/3的电极触点的植入位置是患者的正常脑区（即与癫痫发病无关的区域）。这些数据将在脑科学的研究中发挥巨大的价值。

SEEG与神经调控技术的结合

神经调控技术，尤其是脑深部电刺激术（DBS）在退行性功能疾病帕金森病（PD）的治疗上获得了巨大的成功。但这个成功却难以在其他功能性神经疾病上复制。帕金森病是一种非个性化的功能神经疾病，对几乎所有的原发性帕金森病患者，医生都可以通过在苍白球内侧（GPi）或者丘脑底核（STN）植入电极进行电刺激以控制其症状。

然而，这种试图用一套普适的方法去治疗一种神经疾病的逻辑，可能也给当前DBS等神经调控技术试图扩展适应症的过程中带来了巨大的困境。

与帕金森病（PD）不同，很多其他的功能性神经疾病是高度个性化的，需要用个性化的技术和方法对其进行诊断和治疗，而个性化的功能性神经疾病中最典型的就是癫痫。几乎没有任何两个癫痫病人的发病原因或者脑内癫痫异构网络是相同的。对癫痫的诊断和治疗也必须依赖于个性化的技术手段，SEEG就是一种典型的个性化诊疗技术。通过运用SEEG技术，临床医生可以对每一个病人的致痫灶和癫痫网络进行个性化和针对性的分析，并为其制定恰当的治疗方案。

所以，DBS等神经调控技术在往更多的适应症发展的过程中，一个关键且重要的方向就是个性化。在此背景下，SEEG将是神经调控技术天然的战友和发展道路上一个无法绕过的技术。目前，在难治性抑郁症（MDD）以及慢性疼痛等疾病的治疗上，已经有将SEEG与DBS技术相结合的非常深入的研究。

杨欢表示：“在过去四年的发展中，我们一直坚持最初的战略，为了远大的梦想扎扎实实走好每一步，对于未来发展也有着清晰的路径规划。

虽然未来3-5年诺尔会优先先聚焦于功能神经外科难治性癫痫的诊断和治疗，但伴随脑电数据挖掘和解码能力的提升，会率先进入无人区，从SEEG深脑数据，特别是从高频小波入手，识别更多功能神经疾病的关键特征，并将SEEG智能化与更广泛的治疗工具（LITT、DBS）联动融合。”

我们相信在不远的未来，使用SEEG作为先导手术，为永久性植入的DBS确定最优靶点以及最优治疗参数，以提供更加精准的治疗，将是神经调控技术治疗功能性神经疾病的主流形式。

正如诺尔slogan“诺行天下，尔见未来”所期许的，中国有这么一群人，希望将来用诺尔的技术，造福更多脑部疾病的患者，让他们能看到一个崭新的未来。