指南共识 l 2021ADA诊疗标准-糖尿病和血脂管理（10-2）**
CK注：本文为2021ADA糖尿病诊疗标准第十部分“心血管疾病风险管理”中关于血脂管理的内容；第十部分全文译文可见：
糖尿病和血脂管理
翻译：裴晓艳/陈康
CK经典文献翻译组
裴晓艳 简介
蚌埠医学院第一附属医院 内分泌科
副主任医师
生活方式干预
推荐
推荐应侧重于应用地中海式饮食(79)或停止高血压(DASH)饮食模式的饮食方法，减少饱和脂肪和反式脂肪的摄入，增加植物甾烷醇/甾醇、n-3脂肪酸和粘性纤维(如燕麦、豆类和柑橘)的摄入(80)。血糖控制也可以有益地改善血脂水平，特别是在甘油三酯非常高且血糖控制不佳的患者中。参见第5节“促进行为改变和幸福感以改善健康结果”(https://doi.org/10.2337/dc21-S005)，了解更多营养信息。
脂质谱持续治疗和监测
推荐
对于患有糖尿病的成年人，在诊断时的初始医学评估时获取一次脂质谱(总胆固醇、LDL胆固醇、HDL胆固醇和甘油三酯)是合理的，以及40岁以下的患者此后至少每5年复查一次。对于病程较长的年轻患者(如青年发病的1型糖尿病患者)，更频繁的复查血脂谱可能是合理的。在开始他汀类药物治疗前，也应立即获取血脂谱。一旦患者开始服用他汀类药物，应在他汀类药物治疗开始后4-12周或剂量发生任何变化后，或者在个体评估（例如，监测药物依从性和疗效）时，检测LDL胆固醇水平。如果尽管坚持药物治疗，LDL胆固醇水平仍无反应，建议进行临床判断，以确定血脂检测的必要性和时机。在个体患者中，人们对应用他汀类药物降低LDL胆固醇所观察到的高度可变性方面知之甚少 (81)。如果出现副作用，临床医生应该尝试寻找可以耐受的剂量或替代他汀类药物。有证据表明，即使是极低剂量，低于每日他汀类药物剂量也能获益(82)。
他汀类药物治疗
一级预防推荐
二级预防推荐
基于风险启动他汀类药物治疗
2型糖尿病患者脂质异常的患病率增加，导致他们的ASCVD高风险。多项临床试验表明，他汀类药物治疗对有和没有冠心病的受试者的ASCVD结局有益(83，84)。在更大规模试验的糖尿病患者亚组分析(85–89)以及针对糖尿病患者各项试验(90，91)显示，（他汀药物）对糖尿病患者的ASCVD事件和冠心病死亡具有显著的一级和二级预防作用。荟萃分析，包括14项他汀类药物治疗的随机试验(平均随访4.3年)中超过18000名糖尿病患者的数据，表明LDL胆固醇每降低1 mmol/L (39 mg/dL)，全因死亡率就降低9%，血管死亡率降低13%(92)。
因此，他汀类药物是降低LDL胆固醇和保护心脏的首选药物。表10.2显示了临床实践中推荐使用的两种他汀类药物剂量强度:高强度的他汀类药物治疗将使LDL胆固醇降低约≥50%，中强度的他汀类药物治疗将使LDL胆固醇降低30%至49%。一般不推荐糖尿病患者使用低剂量的他汀类药物，但有时他汀类药物是患者唯一能耐受的剂量。对于不能耐受他汀类药物预期强度的患者，应使用最大耐受剂量的他汀类药物。
表10.2 高强度和中强度他汀类药物治疗*
与非糖尿病患者一样，ASCVD结局（冠心病死亡和非致死性心肌梗死）的绝对减少在具有高基线ASCVD风险（已知的ASCVD和/或非常高的LDL胆固醇水平）的人群中最大，而他汀类药物治疗的总体获益在ASCVD中度或甚至低风险的糖尿病人群中是令人信服的 (93，94)。在大多数试验的亚组中，降脂治疗的相对获益是一致的(84，92))，包括在年龄和其他风险因素方面不同的亚组。
一级预防(无ASCVD患者)
对于一级预防，推荐40岁及以上的患者使用中等剂量的他汀类药物治疗(86，93，94)，但在其他ASCVD危险因素的背景下，可以单独考虑高强度治疗。40-75岁糖尿病患者的证据很强，这是他汀类药物试验显示获益的年龄组。如前所述，由于糖尿病患者的风险增加，同时具有其他多种冠状动脉危险因素的患者的风险也增加，与ASCVD患者相同。因此，最近的指南建议，高危的糖尿病患者，特别是有多种ASCVD危险因素的患者或50-70岁的患者，使用高强度的他汀类药物治疗是合理的(12，95)。此外，对于ASCVD风险≥20%的糖尿病患者，即对于ASCVD风险相当的患者，建议采用与已诊断ASCVD患者相同的高强度他汀类药物治疗(12)。在这些个体中，如果需要将LDL胆固醇水平降低50%或更多，添加依折麦布以最大限度耐受他汀类药物治疗也是合理的(12)。年龄大于75岁的患者证据较低；目前仅有相对较少的老年糖尿病患者参加一级预防试验。然而，在涵盖年龄较大参与者的试验中，降脂治疗的相对获益并未发现年龄的异质性(84，91，92)，并且由于年龄较大的风险较高，绝对获益实际上应更大(84，96)。对于75岁或以上的糖尿病患者推荐使用中等强度他汀类药物治疗。但是，应定期评估该人群的风险-收益概况，并根据需要对剂量进行向下滴定。有关该人群临床考虑的更多详细信息，请参阅第12部分“老年人”(https://doi.org/10.2337/dc21-S012)。
年龄<40岁和/或1型糖尿病
二级预防（ASCVD的糖尿病患者）
由于ASCVD患者的风险较高，因此需要进行强化治疗，并已经证明在多个大型随机心血管结果试验中有获益(92，96，98，99)。推荐所有糖尿病和ASCVD患者都接受高强度的他汀类药物治疗。该推荐基于胆固醇治疗者协作组织（theCholesterol TreatmentTrialists' Collaboration）试验，涉及26项他汀类药物试验，其中5项比较了高强度和中等强度的他汀类药物。他们发现，对糖尿病患者和非糖尿病患者进行强化治疗，可减少非致命性心血管事件(84，88，98)。
在过去的几年中，有多项大型随机试验研究了他汀类药物治疗加用其他非他汀类药物的获益，包括用依折麦布(96,100)和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/ kexin 9型（PCSK9）抑制剂进一步降低LDL胆固醇的研究(99)。每项试验都发现降低ASCVD事件有显著的益处，这与降低LDL胆固醇的程度直接相关。这些大型试验包括大量糖尿病患者。对于接受高强度（或最大耐受量）他汀类药物治疗但LDL胆固醇仍≥70mg/ dL的高危ASCVD患者，在临床医生和患者讨论净获益、安全性和成本后，推荐加用非他汀药物降低LDL治疗。ASCVD高危患者的定义包括使用特定标准(主要ASCVD事件和高危状况)；请参考2018年美国心脏病学院/美国心脏协会关于血液胆固醇管理的多社会指南，了解关于风险定义的更多详情(12)。
请参阅2018年AHA /ACC /AACVPR /AAPA /ABC/ACPM /ADA /AGS /APhA /ASPC /NLA /PCNA 血液胆固醇管理指南:执行摘要:美国心脏病学会/美国心脏协会临床实践指南专题工作组的报告(12)，了解一级和二级预防以及他汀类药物和联合治疗成人糖尿病的建议(101)。
降低LDL胆固醇的联合治疗
他汀类药物和依折麦布
IMPROVE-IT（The IMProved Reduction of Outcomes:VytorinEfficacy International Trial）试验，为入选18,144名患者的随机对照试验，比较辛伐他汀加用依折麦布治疗与单用辛伐他汀治疗的疗效。年龄≥50岁，近期出现急性冠状动脉综合征（ACS），平均治疗6年。总体而言，加用依折麦布可导致6.4％的相对获益和主要不良心血管事件的绝对减少2％，其获益程度与他汀类药物组中LDL胆固醇的变化成正比，单用他汀类药物组平均为70 mg/dL，联用组平均为54mg/dL(96)。在糖尿病患者（27％的参与者）中，中等强度辛伐他汀（40 mg）和依折麦布（10 mg）的联合用药显著降低了主要心血管不良事件，与中等强度辛伐他汀（40 mg）相比，绝对风险降低5％（7年累计发生率40％vs.45%），相对风险降低14％（风险比[HR] 0.86[95%可信区间0.78–0.94)(100)。
他汀类药物和PCSK9抑制剂
安慰剂对照试验评估在ASCVD高风险受试者中对最大耐受剂量的他汀类药物治疗的患者加入PCSK9抑制剂evolocumab和alirocumab，结果表明LDL胆固醇平均降低36％至59％。这些药物已被批准用于接受最大可耐受他汀类药物治疗但需要额外降低LDL胆固醇的ASCVD或家族性高胆固醇血症患者的辅助治疗(102,103)。
PCSK9抑制对ASCVD结果的影响在进一步的心血管结局研究FOURIER（the Further Cardiovascular OutcomesResearchWith PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk）试验中进行了调查，试验招募了27564名已诊断ASCVD患者和其他的高风险患者，已接受了最大可耐受剂量他汀类药物治疗（三分之二用高强度他汀类药物）但LDL胆固醇仍≥70mg/dL或非高密度脂蛋白胆固醇≥100mg/ dL（99）。患者随机接受皮下注射安慰剂和evolocumab（每2周140 mg或每月420 mg，根据患者医院）。Evolocumab在治疗组中将LDL胆固醇从中值92mg/dL降低至30mg/dL，降低了59％。
在2.2年的中位随访期间，心血管死亡、MI、卒中、心绞痛住院或血运重建的复合结局分别为安慰剂组的11.3％和evolocumab组的9.8％，相对风险减少15％（P <0.001）。心血管死亡、MI或卒中的复合终点减少了20％，从7.4％降至5.9％（P <0.001）。重要的是，在预先指定的糖尿病患者亚组中(包括11,031名患者，占试验的40％)中可以看到类似的获益(104)。
在ODYSSEY OUTCOMES试验(Alirocumab治疗期间急性冠状动脉综合征后心血管结果的评估)中，18，924名近期患有急性冠状动脉综合征的患者(其中28.8%患有糖尿病)除了最大耐受他汀类药物治疗外，每2周随机接受PCSK9抑制剂Alirocumab或安慰剂治疗，Alirocumab剂量在75至150毫克之间滴定，以达到25至50毫克/分升的低密度脂蛋白胆固醇水平(105)。
在2.8年的中位随访中，复合主要终点(包括因冠心病、非致死性心肌梗死、致死性或非致死性缺血性卒中或需要住院的不稳定心绞痛导致的死亡)发生在alirocumab组的903名患者(9.5%)和安慰剂组的1，052名患者(11.1%)中(HR 0.85 [95% CI 0.78–0.93]; P < 0.001).与糖尿病前期(1.2%[0.0–2.4])或血糖正常(1.2%[–0.3-2.7])的患者相比，联合应用alirocumab和他汀类药物治疗可使糖尿病患者(2.3% [95%CI 0.4–4.2])的主要终点事件发生率大幅降低(106)。
治疗其他脂蛋白组分或靶点
推荐
高甘油三酯血症应该通过饮食和生活方式的改变来解决，包括减轻体重和戒酒(107)。严重的高甘油三酯血症(空腹甘油三酯≥500mg/dL，特别是>1000mg/dL)可能需要药物治疗(纤维酸衍生物fibric acid derivatives和/或鱼油)来降低急性胰腺炎的风险。使用中度或高强度的他汀类药物治疗以降低心血管事件的风险(参见他汀类药物治疗)。对于中度高甘油三酯血症的患者，建议采取生活方式干预、治疗次要因素和避免使用可能升高甘油三酯的药物。
减少心血管事件的Icosapent Ethyl干预试验 (REDUCE-IT)招募了8179名接受他汀类药物治疗且甘油三酯中度升高(135-499 mg/dL，中位基线为216 mg/dL)的成年人，他们要么患有心血管疾病(二级预防队列)，要么患有糖尿病，加上至少一个其他心血管危险因素(一级预防队列)。患者被随机分配到每天4克(每天两次，每次2克，含食物)的icosapent ethyl 组，与安慰剂组比较。该试验达到了其主要终点，表明心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、冠状动脉血运重建或不稳定心绞痛的主要终点事件组合的相对风险降低了25%(P < 0.001)。心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的综合发生率降低了26% (P < 0.001)。icosapent ethyl 组的其他缺血终点事件显著低于安慰剂组，包括心血管死亡，减少了20% (P = 0.03)。发生不良事件和严重不良事件的患者比例在积极治疗组和安慰剂治疗组之间相似。应该注意的是，缺乏其他n-3脂肪酸的数据，REDUCE-IT试验的结果不应外推至其他产品(108)。
低水平的HDL胆固醇通常与升高的甘油三酯水平有关，是2型糖尿病患者中最常见的血脂异常类型。然而，使用靶向这些脂质部分的药物的证据明显不如他汀类药物治疗的证据强(109)。在一项针对糖尿病患者的大型试验中，非诺贝特未能降低整体心血管结局(110)。
其他联合治疗
推荐
他汀类药物和贝特类药物联合治疗
联合治疗（他汀类药物和贝特类药物）与异常转氨酶水平、肌炎和横纹肌溶解症的风险增加有关。当他汀类药物与吉非贝齐（gemfibrozil）联合使用（与非诺贝特相比）时，横纹肌溶解的风险更常见于高剂量他汀类药物和肾功能不全，并且似乎更高(111)。
在ACCORD研究中，对于患有ASCVD高风险的2型糖尿病患者，与单用辛伐他汀相比，非诺贝特和辛伐他汀的组合并未降低致死性心血管事件，非致死性心肌梗死或非致死性卒中的发生率。预先指定的亚组分析表明治疗效果的异质性可能对甘油三酯水平≥204mg/dL（2.3 mmol/L）和HDL胆固醇水平≤34mg/dL（0.9 mmol/L）的男性有益 (112)。一项针对这一特定患者群体的新型贝特类药物的前瞻性试验正在进行中(113)。
他汀类药物和烟酸联合治疗
在动脉粥样硬化干预代谢综合征的低HDL/高甘油三酯：影响全球健康结果（The AtherothrombosisIntervention in Metabolic SyndromeWith Low HDL/High Triglycerides: Impact onGlobal Health Outcomes，AIM-HIGH）试验，随机选取3000名患者（约三分之一患有糖尿病）并已诊断ASCVD、LDL胆固醇水平低（<180 mg/dL [4.7mmol/L]）、HDL胆固醇水平低（男性<40 mg/dL[1.0mmol/L]，女性<50 mg/dL [1.3mmol/L]）、甘油三酯水平为150-400mg/dL（1.7-4.5mmol/L）的人群，应用他汀类药物加用烟酸缓释或加用安慰剂。由于缺乏对主要ASCVD结局（首次发生冠心病死亡，非致死性心肌梗死，缺血性卒中，ACS住院或症状驱动的冠状动脉或脑血运重建）的有效性，以及联合治疗可能增加缺血性卒中，导致试验早期终止（114）。
更大的心脏保护研究2-HDL治疗以减少血管事件发生率（Heart Protection Study 2–Treatment of HDL to Reduce the Incidence ofVascular Events，HPS2-THRIVE）试验也未能显示将烟酸添加到已有他汀类药物治疗中的益处（115）。共有25,673名患有既往血管疾病的患者被随机分配接受2g缓释烟酸和40mg laropiprant（拉罗皮兰，前列腺素D2受体DP1的拮抗剂，已被证明可提高对烟酸治疗的依从性），以及每日匹配的安慰剂，随访时间中位数为3.9年。与安慰剂相比，加入烟酸-laropiprant与冠状动脉死亡、MI、卒中或冠状动脉血运重建率无显著差异（13.2％vs.13.7％；比率0.96；P=0.29）。烟酸-laropiprant与新发糖尿病的发病率增加（绝对过量，1.3个百分点; P<0.001）以及糖尿病患者血糖控制紊乱有关。此外，与胃肠系统、肌肉骨骼系统、皮肤相关的，以及意外的感染和出血相关的严重不良事件增加。
因此，不推荐使用他汀类药物和烟酸的联合治疗，因为对主要ASCVD结局缺乏疗效并且副作用增加。
糖尿病与他汀类药物的使用
一些研究报道，他汀类药物使用后患糖尿病的风险略有增加(116,117)，这种增加可能仅限于糖尿病危险因素患者。对其中一项初步研究的分析表明，虽然使用他汀类药物与糖尿病风险相关，但他汀类药物导致的心血管事件发生率降低，远远超过了糖尿病风险最高的患者 (118)。绝对风险增加很小（随访5年以上，安慰剂患者1.2％发生糖尿病，瑞舒伐他汀治疗者1.5％发生糖尿病）（118）。对13项随机他汀类药物试验进行的荟萃分析显示，91140名参与者的新诊断糖尿病的风险比为1.09，因此（平均而言）他汀类药物治疗255名患者4年，可导致增加一例糖尿病，但同时可预防5.4次这些患者中的血管事件（117）。
降脂药和认知功能
尽管降脂药物对认知功能的潜在不良影响已经引起了人们的关注，但正如2018年欧洲动脉粥样硬化学会共识小组声明所详述的，有几条证据表明这种关联是不成立的(119)。首先，有三项他汀类药物与安慰剂的大型随机试验，其中进行了特定的认知测试，并没有发现他汀类药物与安慰剂之间差异(120–123)。此外，在他汀类药物治疗中加入依折麦布(96)或PCSK9抑制剂(99，124)的研究中，包括治疗LDL胆固醇水平极低的患者，其认知功能无变化。此外，美国食品和药物管理局（FDA）上市后监测数据库，随机对照试验、队列、病例对照和评估接受他汀类药物患者认知的横断面研究的最新系统评价发现，已公布的数据无法揭示他汀类药物对认知的不良影响 (125)。因此，他汀类药物或其他降脂药可能引起认知功能障碍或痴呆症的担忧目前尚未得到证据支持，并且不应阻止其用于ASCVD高风险的糖尿病患者(125)。
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