何种营养可能降低痴呆风险？看看BMJ这篇6000字重磅文
编者按：
随着老龄化和人口增加，痴呆症已经成为全球性问题，为社会带来了巨大的负担。然而，当前，尚无预防和改善痴呆症的有效治疗措施。不过，近年来，许多研究发现，饮食模式如地中海饮食等与痴呆症的患病风险存在密切联系。
那么，我们是否可以通过膳食预防痴呆症呢？
今天我们特别编译发表在 BMJ 杂志上关于营养与痴呆风险的文章，希望该文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发与帮助。
主要内容：
● 据预估，到 2050 年，全球痴呆症发病率将为现在三倍，目前尚未有有效治疗措施
● 改善饮食行为或可降低痴呆症的风险和发病率
● 由于痴呆症的病因涉及多方面的因素，因此可能补充能够同时以生物学通路和风险因素为靶向的膳食成分更佳
● 膳食模式和食物（而不是单一膳食成分）的改变或许能够显著改善认知
● 需要更多的随机对照试验来支持前瞻性队列论据，以证实相关的干预措施的效果和作用，并为公共卫生政策提供依据
全球约有 500 万人患有痴呆症，主要是阿尔茨海默症。现在，痴呆症已经成为老年人出现残疾和需要被照顾的主要原因。
据预测，由于老龄化和人口增加，到 2050 年，痴呆症的患病率将是现在的三倍。不过，随着教育程度的提高和心血管健康的改善，一些高收入国家痴呆症的年龄标化患病率已经出现下降的趋势，这在一定程度上抵消了由于老龄化和人口增加造成的增长[1]。
在英格兰和威尔士，痴呆症已经成为女性的第一大死因，男性的第二大死因，2017 年分别造成了 16.3%和 8.7%的总死亡率。调查表明，痴呆症患者中三分之二是女性，然而出现这种性别差异的原因罕为人知[2]。
① 提高认知并降低痴呆风险的干预措施
获得批准可用于预防或改善痴呆的药物尚未出现。目前，针对阿尔茨海默症的四种药物（多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏和美金刚）仅能用来暂时缓解相关的症状。因此，为了降低个人风险并减少患病人数，需要寻找预防或延迟神经病变或大脑血管功能障碍发展的手段。
2014 年发布的《英国痴呆症的发展轨迹——正在改变》报告预计，如果将痴呆症的初发时间推迟 2~5 年，那么到 2050 年，全英国的痴呆症患者将减少 19%~33%【3】。而在一项基于美国人的研究中，Brookmeyer 等人预测，如果使用干预方法将发病时间推迟 5 年，50 年内痴呆症的病例将会减半【4】。
据估计，全球约有三分之一的阿尔茨海默症均与一些可以改变的风险因素相关【5】，包括许多与营养和生活方式相关的因素（抑郁、中年肥胖、中年高血压和 2 型糖尿病）。其中，心血管代谢健康是衰老相关认知功能和痴呆风险的主要决定性因素。
相比于心血管疾病、2 型糖尿病、骨质疏松和胃肠道疾病等慢性病，针对营养在衰老相关的认知下降中的作用的研究尚处于起步阶段。尽管结果并不完全一致【6】，但越来越多的前瞻性队列研究表明，食物中的生物活性组分与痴呆风险下降相关【7,8】。
虽然许多研究仍然认为痴呆症是一种综合疾病，但是人们开始意识到可能由于病理学的不同，痴呆症的不同类型（如阿尔茨海默症、血管性痴呆、路易体痴呆）的认知状况或会受到不同的膳食因素影响。
此外，一个大型回顾性队列研究表明，包括健康饮食在内的行为方式能够在一定程度上降低痴呆高遗传风险的外显率。
通过系统模型，人们能够探究观察到的联系背后的潜在分子和生理机制，包括心血管代谢健康的改善和脑血流灌注，以及对大脑中的神经功能、能量代谢和 β-淀粉样蛋白生成的直接影响。
不过，目前关于初步干预的随机对照试验主要以认知状况和大脑容量（使用 MRI 测定）为主要试验指标，很少将突发性痴呆作为一种结果衡量，因此这些试验的结论具有一定的局限性，可信度也较低【7,10】。
② 营养与认知
一些证据表明，食物中的生物活性成分可以保护认知健康18，包括维生素 B、抗氧化维生素、硒、维生素 D、中链甘油三酯和长链 Ω-3 脂肪酸。但是这些证据并非结论性的。这些成分的干预效果可能更容易出现于那些摄入量基准本身较低并进行长期干预后的人群中。
在采取健康饮食模式的人群中，有良好的证据证明了营养对大脑功能具有有益影响，这可能是因为几种生物活性成分的协同作用影响了许多生理过程以及与认知功能减退有关的某些潜在信号通路。
可以合理推测的是，相比于那些已被诊断为痴呆症（出现明显神经元缺失）的人，营养可能对认知健康或者刚出现前驱症状的人来说影响更大，但是这并未被严谨证明。
在本文中，我们聚焦于鱼油/Ω-3 脂肪酸二十二碳六烯酸（DHA）、生酮干预和以植物为基础的饮食模式（如地中海饮食）等方法，探究营养对缓解衰老相关认知下降的潜力。这些领域的突破性进展以及存在的异质性为研究营养-认知的因果关系（特别是衰老过程中的）提供了见解，也带来了巨大挑战。
③ Ω-3脂肪酸和脑功能改善
富含油脂的鱼类，包括鲑鱼、马鲛鱼、鲱鱼、金枪鱼和沙丁鱼，它们是长链 n-3 脂肪酸，二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸（DHA）的主要膳食来源。海藻油软胶囊则是 DHA 的素食来源。
大脑中高度富含 DHA，DHA 在脑脂肪中占 15%，而其他组织中不足 5%【11】。DHA 在胎儿和婴儿脑部发育中的作用被广泛接受。
前瞻性队列研究发现，鱼和 DHA 的高摄入量和老年人认知健康改善呈正相关，可降低 10~30%的阿尔茨海默症、死亡、脑萎缩和认知能力下降的风险，效果相当于延后 2~4 年衰老【12~16】，并且在女性中表现出更为明显的作用【15】。
对 21 个队列研究的荟萃分析发现，每天增加 100mg 膳食 DHA 的摄入与痴呆症（相对风险 0.86，95%CI 0.76-0.96）和阿尔茨海默症（0.63，0.511-0.76）的风险降低相关【14】。
此外，鱼类还是大脑需要的许多营养素的来源，包括维生素 B12、硒和维生素 D，这些营养素可能共同造成了观察到的认知益处。因此，如果可能，更应该建议食用鱼肉而非鱼油补充剂作为 DHA 来源。
像 DHA/鱼肉这样的膳食组分被认为是整体健康膳食（如下文讨论的地中海饮食）和良好行为习惯的标志，不过，我们也要考虑到残余混杂的可能性。因为在前瞻性队列研究中观察到的某些与 DHA 有关的认知益处，可能是由于不明物质的摄入所造成的【17】。基于此，与吃鱼和 DHA 相关的益处可能存在偏差【18】。
一些随机对照试验报道了关于补充 DHA 的混杂结果，其中一项试验的补充时间长达 3 年。
DHA 是 Souvenaid（Fortasyn Connect）药膳的活性成分之一，用于改善认知衰老。在 LipiDiDiet 研究中，Souvenaid 对主要评估指标并无作用，但是与临床痴呆评分提高和海马体（阿尔茨海默症主要影响的脑区）萎缩减少相关【19】。
DHA 干预反应的不同结果可能与基线时 DHA 和认知的水平有关。
与那些发病较久的患者不同【22】，年纪更轻的成人【20】和轻微认知损伤【21】的人群呈现出对认知的益处。
早期的标志物是 APOE4（25%白种人携带），特别是那些携带 APOE4 变体的女性，可能大脑摄入的 DHA 更少，水平更低，因此能够从更高剂量的 DHA 补充措施中获益【2,23,24】。
对于 DHA 和其他膳食成分，需要考虑到许多变量，包括运输到脑部的过程和达到稳定状态需要的时间，还要考虑认知益处是对大脑结构、血流灌注或代谢具有直接影响，还是通过影响心血管代谢健康等发挥间接作用。
大脑 DHA 的半衰期约为 2.5 年【25】，因此可能需要至少一年的补充干预来探索与神经细胞 DHA 丰富度相关的认知益处，以及对 β-淀粉样蛋白、tau 蛋白代谢以及突触可塑性的影响【2,26】。
④ 大脑对葡萄糖、酮类的利用与认知健康
衰老的大脑面临的挑战之一是葡萄糖摄入的慢性不足。相比于年轻人，认知上健康的老年人大脑葡萄糖的摄入减少 7~8%，这种减少在轻微认知损伤中（阿尔茨海默症前驱阶段）以及阿尔茨海默症患者中更为严重【27】。
尽管大脑葡萄糖水平低可能是病程发展的后果，但是葡萄糖摄取下降的两个方面——脑细胞损失和认知能力持续下降，表明可能需要重新思考这种解释。
首先，那些有患阿尔茨海默症风险的人（即年龄较大但仍然认知功能正常，具有早衰蛋白或 APOE4，或 2 型糖尿病的人），在认知功能下降之前，大脑中葡萄糖摄取已经较低【28】。
其次，利用正电子发射断层成像和酮示踪剂（11C-乙酰乙酸）的研究表明，与葡萄糖不同，大脑对酮体的利用在衰老人群、轻度认知存在损伤的人和阿尔茨海默症患者中都是正常的【29~31】。
酮体是大脑第二重要的能量来源，相比于葡萄糖，大脑对酮体的利用是一个活跃的调节过程。
因此，虽然许多脑细胞中葡萄糖代谢因为衰老或阿尔茨海默症而出现退化，但是这些细胞因为仍能代谢酮体，所以并未凋亡。当然，它们会慢慢变得缺乏能量（葡萄糖），但是它们仍能利用酮体发挥并维持功能，也就是一种被称为“大脑能量救助”的新兴理念。
在正常情况下，葡萄糖提供了大脑 95%的能量需求。但是，当膳食中碳水化合物或总能量有限的情况下，酮体（β-羟基丁酸和乙酰乙酸盐）可以有效地替代葡萄糖。
而且，通过膳食进行生酮补充的研究发现，具有轻微认知损伤或患有阿尔茨海默症的人的大脑所利用的酮体与循环中增加的酮体成正比，这或可减少脑葡萄糖的利用【33,34】。
近期的临床研究表明，使用酮体进行“大脑能量救助”与轻微认知损伤和阿尔茨海默症患者中出现的认知改善结果存在相关性。这些研究或是使用了一种低碳水化合物（生酮）饮食方式【35~37】，或是补充了 20~30g/天的生酮中链甘油三酯【34,38,39】。
其中两项研究通过酮示踪剂和正电子发射断层成像表明，酮体不仅能够进入轻微认知损伤人群的大脑【37】，而且发现血浆中酮体含量的增加与一些认知测试中发现的改善呈正相关【34】，这表明大脑对酮体的利用与认知表现改善之间存在直接的相关机制。
此外，酮体干预可能也会改善疾病，因为临床前和临床报告表明，痴呆症发病的神经病理学过程涉及到痴呆相关蛋白质、β-淀粉样蛋白和磷酸化 tau 蛋白的积聚，而补充酮体或可抑制这些蛋白的积累【37,40,41】。
这些结果鼓舞人心，但是生酮饮食的依从性低，而且生酮中链甘油三酯可能会造成胃肠道不适。因此我们需要更多的工作来优化生酮干预措施（剂量、干预时间、配方）并在更大型的随机对照试验中进行测试，以进一步证明它们在轻微认知损伤人群或阿尔茨海默症患者中提高认知表现的作用。
生酮干预可能在某种程度上是通过增加胰岛素敏感性或刺激体重减轻来间接影响认知结果的。而且研究发现，如果将生酮干预与日常锻炼结合，或可更有效地减缓阿尔茨海默症的发展【42】。
鉴于越来越多的证据表明了生酮饮食对心血管代谢的安全性，越来越多人希望将它用于治疗 2 型糖尿病【43】，因此，目前已有一个用于评估生酮饮食对认知功能和阿尔茨海默症风险的影响长期对照干预试验获批。
⑤ 膳食模式与认知健康
近来的研究已经从还原论转向营养、健康和慢性疾病【17】，并聚焦于膳食模式带来的影响，如地中海饮食、DASH 饮食（用于治疗高血压）以及混合MIND 饮食（延缓神经变性的地中海-DASH 饮食干预）。
此外，WHO 和英国公共卫生局还提倡采用饮食疗法来延缓或防止认知功能下降【7,44】。
地中海饮食要求摄入大量的水果、蔬菜、橄榄油、全谷物、不饱和脂肪酸和鱼肉，并且限制红肉的摄入，建议适度规律饮酒。
一项涉及 34168 位参与者的荟萃分析表明，严格采用地中海饮食或可降低认知紊乱的风险 21%，阿尔茨海默症的风险降低 40%【45】。近期 EPIC 队列研究（欧洲癌症与营养前瞻性研究）表明，严格遵循地中海饮食能够使全球的认知衰老延缓 1.7 年【46】。
许多现代西方饮食模式中的食物并未被纳入传统地中海饮食，比如高脂肪的乳制品、加工肉类、碳酸饮料、糖和甜点。
而 PREDIMED、 MIND 和 DASH 饮食都是地中海风格的饮食，且这三者均能改善认知状况，分别能在 4.5 年后降低 53%、54%和 39%的阿尔茨海默症发病率【49】。
一项干预试验（FINGER）干预了生活方式的多个方面，其中之一是改变饮食习惯，结果发现受试者的认知结果得到改善。具体地，2 年后，相比于对照组，干预组认知水平显著改善 25%（通过神经心理学测试组的评估），大脑控制功能更强（150%），运转速度更快（89%）【50,51】。
这些发现表明，鼓励地中海风格并摒弃典型西式饮食的高能量食物对认知健康有益。不过，虽然 PREDEIMED 研究表明在采取地中海饮食后轻度认知损伤的发病率降低52，但是现在仍然缺乏以突发性轻度认知损伤和阿尔茨海默症作为初级指标的纵向随机对照试验。
整体的证据支撑了这些全食物饮食的依从性对痴呆症和认知功能的保护作用，但是在相同饮食或不同饮食之间均存在着不一致的结果【45】。
矛盾的结果可能是由于地理区域的差异造成的。近期的系统性综述表明，80%在地中海地区的队列研究呈现出与认知健康的显著相关性，而非地中海地区只有 50%【53】。
出现这种地理性差异的可能原因是多方面的。
首先，饮食依从性得分可能反映了地中海地区和非地中海地区不同的饮食模式，例如地中海地区更多地使用橄榄油、鱼肉和和蔬菜；其次，依从性得分并未考虑到反映非地中海地区的西式饮食的食物；第三，在地中海地区，依从性评分还可能反映了一种具有防止认知功能下降的生活方式，包括体育锻炼和社交活动【54,55】。
膳食反应的异质性也可能是由于个体在营养代谢上存在差异。
在那些采取植物基饮食的人中观察到肠道菌群不仅组成发生变化，还出现了其他有益变化【56】。而且研究还发现摄入较多的植物基食物，与更低的三甲胺氧化物水平、更高的短链脂肪酸、分解纤维的微生物和肠道菌群的丰度呈现相关性【57,58】。
这些肠道菌群的变化与肠-脑轴相关。短链脂肪酸，特别是丁酸盐，可以增强大脑中神经营养因子的表达，而三甲胺氧化物与突触可塑性相关蛋白的表达降低有关，后者包括对学习和记忆具有重要作用的 N-甲基-D-天门冬氨酸受体【59,60】。
如果微生物组能够影响肠-脑轴，那么饮食或许可以通过高纤维、多酚和增加益生菌摄入的植物基饮食或地中海饮食改变肠道菌群，进而影响认知损伤的进程。同样，微生物组的组成与代谢可能也会影响认知反应，甚至可能成为干预措施改变的目标。
除了大脑功能所需要的营养素，地中海饮食中精制糖含量的减少也可能有助于增加葡萄糖耐受性。这或可通过减少衰老过程中的慢性胰岛素抵抗来帮助满足衰老大脑的能量需求（葡萄糖和酮体），以维持良好认知。
⑥ 制定针对预防痴呆症的膳食指南？
前瞻性队列研究的论据表明，饮食行为的改变或可将痴呆症的初发时间延迟数年。目前的实验依据主要依赖于认知或其它痴呆风险的替代标志物，通常具有不确定的预后价值，而且缺对痴呆症亚型的敏感性和特异性的考虑。
理想情况下，应该开展以突发疾病（痴呆或轻度认知障碍）作为主要结果，并且具有稳定认知结果的纵向随机对照试验。
代谢机制和临床前研究能够帮助我们洞察其中的机制，以提供所需的证据，做出因果推论，并充分确定疗效，为政策提供信息【17】。
由于随机对照试验往往耗时长且昂贵，因此这些试验很需要经过验证的疾病影像学和生化生物标志物的支持，以探究有风险和有反应的亚群，筛选可能有效的干预措施。
最后，我们能否提供专门的膳食指南来促进晚年的认知健康并降低痴呆风险呢？
国内外的膳食宏量营养素（特别是脂肪和碳水化合物）和饮食指南（如多吃果蔬少吃盐），大部分都是针对心血管代谢风险（肥胖、心血管疾病、2 型糖尿病）的管理。不过，鉴于心血管代谢健康对认知功能的重要性（特别是中年）已有成文的认知，因此，坚持膳食指南的建议也极有可能可以帮助我们降低痴呆症的发生率。
但是如果要开发专注于预防痴呆或改善轻度认知下降的膳食指南，我们还是需要更多的研究来阐明哪些饮食策略能够更好地改善神经元功能并减少神经病变。
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原文链接：Jennings A , Cunnane S C , Minihane A M . Can nutrition support healthy cognitive ageing and reduce dementia risk?[J]. BMJ, 2020, 369.
作者｜Amy Jennings, Stephen C Cunnane 和 Anne Marie Minihane
编译｜C。