2021ESMO丨肺癌，靶向免疫治疗最新进展汇总

本文概要

EGFR突变

晚期靶向治疗

1. RELAY研究：一线，III期，雷莫庐单抗+厄洛替尼 vs 厄洛替尼，PFS获益

2. BEVERLY研究：一线，III期，贝伐单抗+厄洛替尼 vs 厄洛替尼，OS无差异

3. WJOG9717L研究：一线，II期，贝伐单抗+奥希替尼 vs 奥希替尼，PFS无差异

4. APOLLO研究：二线，II期，阿美替尼，OS长达30.2个月

 EGFR-TKI耐药

5. ORCHARD研究：II期，奥希替尼+赛沃替尼，ORR为41%

6. CHRYSALIS研究：I期，Amivantamab+Lazertinib，ORR为36%，DoR为9.6月

7. CHRYSALIS-2研究：奥希替尼和铂类进展后，Amivantamab+Lazertinib，ORR为41%

EGFR ex20ins

8. FAVOUR 1研究：Ib期，伏美替尼初显疗效

HER2突变

9. DESTINY-Lung01研究：二线，II期，DS-8201，ORR为54.9%，OS为17.8个月

10. ZENITH20-4研究：一线，II期，波奇替尼，ORR为 44%，PFS为5.6个月

KRAS突变

11. NVALT22研究：一线，III期，培美曲塞/顺铂 vs 紫杉醇/卡铂/贝伐单抗，PFS无差异

TROP-2阳性

12. TROPION-PanTumor01研究：DS-1062，ORR为35%，DoR为9.5月

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辅助免疫治疗

13. IMpower010研究：III期，化疗+T药 vs 化疗+BSC，BSC组的复发率高于T药组，复发模式无明显差异

III期不可切除

14. COAST研究：II期，同步CRT，I药 vs I药+Oleclumab/Monalizumab维持，联合组改善ORR、PFS

15. GEMSTONE-301研究：III期，同步/序贯CRT，舒格利单抗 vs 安慰剂维持，PFS为9.0 vs 5.8个月

晚期免疫治疗

 联合治疗

16. EMPOWER-Lung3研究（鳞、非鳞）：一线，III期，Cemiplimab+化疗 vs 化疗，OS为21.9 vs13.0个月

 免疫耐药治疗

17. Atalante-1研究：III期，OSE2101（疫苗）vs 标准治疗，OS为11.1vs 7.5个月

18. DUBLIN-3研究：III 期，普那布林（恒瑞）+多西他赛 vs 多西他赛，平均OS为15.08 vs 12.77个月

19. MRTX-500研究：II期，Sitravatinib+O药，OS为14.9个月

小细胞肺癌

20. CASPIAN研究：III期，I药+EP vs EP，3年OS率17.6% vs 5.8%

EGFR突变

晚期靶向治疗

RELAY研究

RELAY研究：一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究，旨在评估雷莫庐单抗+厄洛替尼（RAM+ERL）用于未经治疗的转移性EGFR突变NSCLC（EGFR+NSCLC）的疗效和安全性。未经治疗的转移性EGFR+ NSCLC患者每2周口服厄洛替尼（150 mg/天），静脉注射雷莫芦单抗（10 mg/kg）或安慰剂。这项探索性分析纳入386例基线时通过Guardant 360下一代测序检测到任何突变的患者。主要终点是PFS。本次研究评估了在RELAY中TP53状态与预后之间的相关性。【肿瘤蛋白53（TP53）通过调节血管内皮生长因子A（VEGFA）和VEGF受体2（VEGFR2）在血管生成中发挥作用。在EGFR+ NSCLC患者中，TP53突变，尤其是在外显子8上突变，与EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的预后较差相关，并可能参与原发性耐药】（#1209P）

研究结果：46%的白人患者和42%的亚洲患者检测到TP53突变，EGFR 19外显子和21外显子突变在基线患者中的比例（~43%）相似。在TP53突变型（mt）和野生型（wt）肿瘤之间，其他患者和疾病特征以及同时发生的基因突变比例相当。无论采用何种治疗，TP53突变患者，尤其是在外显子8上突变的患者比TP53野生型患者的预后更差。在所有患者中，厄洛替尼+雷莫芦单抗改善了PFS和DoR，而ORR（78% vs 82%）和DCR（95% vs 97%）相似。OS数据尚未成熟。TP53突变型和野生型亚组之间的安全性相当。无论采用何种治疗，TP53突变型亚组在进展时的T790M突变率（33% vs 39%）高于TP53野生型亚组（19% vs 21%）。

小结：厄洛替尼联合雷莫芦单抗在TP53突变型和TP53野生型EGFR+ NSCLC中显示出一致的获益，这表明无论TP53状态如何，RELAY方案都是EGFR+ NSCLC患者的合适一线治疗选择。

BEVERLY研究

BEVERLY研究：是一项意大利非营利、随机、开放标签、多中心 III 期试验，旨在评估“贝伐单抗+厄洛替尼”与厄洛替尼作为一线治疗 EGFR 突变的晚期 NSCLC的疗效。【在 NEJ026 和 CTONG1509研究中，将厄洛替尼联合贝伐单抗可延长 PFS，但非亚洲人群可用数据有限。】（#1207O）

研究方法：符合条件的180名患者按照1:1被随机分配到厄洛替尼组（每天150毫克）或厄洛替尼+贝伐单抗组（15mg/kg q3w），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。并根据ECOG PS评 和突变类型（ex19 缺失、ex21 L858R、其他）等进行分层分析。主要终点研究者和BICR评估的PFS 。

19del、L858R亚组无差异

研究结果：主要是女性（63.8%），从不吸烟者（51.9%），ECOG PS 0-1（98.1%），中位年龄 66（IQR 59-73）；55% 的患者有 ex19Del 和 41% 的 L858R 突变。中位随访31个月，联合组、单药组PFS分别为15.4 、9.7个月（p=0.01）。OS分别为33.3、22.8个月（p=0.132）。安全性方面，联合组出现颅内出血导致死亡患者1例。高血压（任何级别：49% vs 18%；3级以上：24% vs 5%）、皮疹（3级以上：31% vs 14%）、血栓栓塞事件（任何级别：11% vs 4%），以及蛋白尿（任何级别：23% 对 6%）。

WJOG9717L研究

WJOG9717L研究：一项II期、开放标签、随机试验，旨在比较“奥希替尼联合贝伐珠单抗” 与奥希替尼单药治疗初治晚期EGFR突变非鳞NSCLC患者的临床疗效。（#LBA44）

研究方法：入组未经治疗晚期非鳞NSCLC；EGFR敏感突变（Del19 或 L858R）；没有有症状的脑转移患者。122例符合条件的患者以1:1的比例随机接受奥希替尼（80 mg，QD）联合贝伐珠单抗（15 mg/kg，Q3W）（OB 组）或奥希替尼单药治疗（O组），并根据性别、分期和EGFR突变状态进行分层分析。主要研究终点是PFS，假设OB组和O组的中位PFS分别为27和18个月，计划样本量为120，随访2年。

研究结果：2018年1月至2018年9月期间，共招募122例患者（OB组，61例；O组，61例）。在中位随访19.8个月时，OB组和O组患者的中位PFS分别为22.1个月和20.2个月，风险比（HR）为0.862（60% CI，0.700-1.060；95% CI，0.531-1.397；p=0.213）。在亚组分析中，既往有吸烟史（HR 0.481）和19外显子缺失患者 (HR 0.622) 在OB组中显示出更好的PFS趋势。OB组的客观缓解率为82%，O组为86%。OB组和O组分别有34例（56%） 和29例患者（48%）发生3-4级不良事件。在OB组中经常可以观察到任意级别甲沟炎、痤疮样皮疹、高血压、鼻衄和蛋白尿。两组中各有1例患者出现3级肺炎。

小结：相比于奥希替尼单独治疗，OB联合治疗未能改善初治EGFR突变非鳞NSCLC患者的PFS。

APOLLO研究

APOLLO研究：一项多中心、开放标签、单臂、Ⅱ期临床研究，旨在评估阿美替尼（Aumolertinib）在经治EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的有效性和安全性。本次会议，上海交通大学附属胸科医院的陆舜教授报道了最新的总生存期（OS）数据结果。（#1208P）

研究方法：研究纳入244例患者，其中无症状、稳定的中枢神经系统（CNS）转移的患者可入组（占比37.3%）。所有患者均接受阿美替尼110mg口服，每日1次。每6周一次进行肿瘤评估，直到患者疾病进展或退出研究。如果有预期临床获益，则允许在RECIST v1.1定义的进展之外使用阿美替尼。主要终点为独立评审委员会评估的ORR。

研究结果：2019 WCLC年会公布了初步数据，阿美替尼二线治疗患者的ORR为68.4%，DCR为93.4%。2020 AACR年会上公布的数据显示，随访时间达到11.8个月，阿美替尼二线治疗患者的总体人群ORR达68.9%，mPFS为12.3个月，脑转移人群ORR为61.5%，颅内ORR为60.9%。安全性方面，244例患者均没有出现间质性肺病。3级以上药物相关的不良事件为15.6%，其中3级以上CK升高为6.9%。因药物相关的AE终止治疗的比例为2.5%。腹泻、皮疹、瘙痒发生率均在10%左右。本次ESMO大会公布了该研究最终OS数据更新，结果显示：

①截止目前，中位随访时间共34.5个月；阿美替尼作为局部晚期或转移性NSCLC患者的二线治疗可提供更长生存获益，中位总生存期OS长达30.2个月。

②L858R突变亚型患者OS近2.5年，与19del突变患者相当。

③伴随脑转移的患者其接受阿美替尼治疗的OS达19.1个月，无脑转移患者OS达到36.4个月。阿美替尼对脑转移患者的生存获益进一步得到确认。

OS

EGFR-TKI耐药

ORCHARD研究

ORCHARD研究：一项II期临床研究，旨在明确一线奥希替尼耐药机制，并确定最佳的进展后治疗方案。本次期中分析报告了奥希替尼+赛沃替尼治疗EGFRm晚期NSCLC伴MET突变（MET扩增/MET外显子14跳跃突变）患者的疗效。患者基于肿瘤活检NGS分析的分子谱，在一线奥希替尼治疗进展后被分配至治疗队列。肿瘤发生MET突变的患者接受奥希替尼80 mg qd +赛沃替尼 300 或600 mg qd治疗。主要终点：研究者评估的客观缓解率（ORR）。其他终点包括缓解持续时间和安全性/耐受性。期中分析数据截止日期：2021年1月。（#1239P）

研究结果：20例患者接受奥希替尼+赛沃替尼治疗，既往1L奥希替尼中位持续时间为414（197-1722）天。数据截止时，17例患者可评估确认缓解。ORR为41%（n=7；80%CI:25, 59）；7例（41%）部分缓解，7例（41%）疾病稳定，1例(6%)疾病进展；2例(12%)无法评估。总体而言，6/20例患者（30%）报告≥3级不良事件（AE），最常见AE为肺炎和中性粒细胞计数下降（均为n=2；10%）；6/20例患者（30%）报告严重AE。3例患者（15%）因AEs停止联合治疗。未报告因AEs而死亡的事件。

小结：奥希替尼+赛沃替尼治疗一线奥希替尼耐药后MET突变的患者显示出初步活性。基于期中分析的疗效，按照方案的预先设定，将继续纳入30例患者。安全性可耐受，与已知奥希替尼/赛沃替尼安全性数据一致。SAVANNAH研究（NCT03778229）正在对该联合方案进行进一步探索。

CHRYSALIS研究

CHRYSALIS研究：一项开放标签I期研究，旨在评估Amivantamab（一种EGFR-MET双特异性抗体）单药治疗、Amivantamab+拉泽替尼（一种第三代酪氨酸激酶抑制剂）用于奥希替尼治疗进展的EGFR突变NSCLC患者中疗效。（#1192MO）

研究结果：纳入166名患者，其中单药治疗组121名，联合治疗组45名。单药治疗组的患者是根据耐药突变（包括C797S）或MET扩增情况进行选择，而联合治疗组的患者是未选择人群和未接受过化疗人群。

中位随访6.9个月后，Amivantamab单药治疗组的客观缓解率(ORR)为19%（95%置信区间[CI]: 12-27），临床受益率（CBR）为48%（95% CI: 39-57）。

在中位随访11.1个月后，联合组报告了更高的ORR和CBR率，分别为36%（95% CI: 22-51）和64%（95% CI: 49-78）。

单药治疗组的中位缓解持续时间（DOR）为5.9个月，联合治疗组为9.6个月。

CHRYSALIS-2研究

第二项正在进行的I期试验（CHRYSALIS-2）正在136名EGFR外显子19缺失或L858R点突变且在接受奥希替尼和铂类化疗（3/4/5线）后疾病进展的患者中评估Amivantamab+拉泽替尼（1193MO）。

研究设计

基线特征

初步结果显示，中位随访时间为4.6个月时，29名疗效可评估患者的ORR为41%（95% CI: 24-61），CBR为69%（95% CI: 49-61）；47名经过重度治疗的患者的ORR为21%（95% CI: 11-36）。

在两项CHRYSALIS试验中，Amivantamab作为单药治疗或与拉泽替尼联合的安全性符合预期，没有发现新的安全性信号。

EGFR ex20ins

FAVOUR 1研究

FAVOUR 1研究：在临床前模型和Ib期研究中评估了新型第三代EGFR TKI伏美替尼对EGFR 20ins的活性。前期，伏美替尼在体外和体内进行了临床前活性的评估。随后，在一项Ib期研究（FAVOUR 1，NCT04858958）中探讨了该药物的临床疗效和安全性。该研究计划纳入30例EGFR 20ins的晚期NSCLC患者：队列1（10例患者）：初治，伏美替尼 240mg qd；队列2和3：既往经治，分别接受240 mg qd和160 mg qd。既往经治的患者将随机分至队列2或3。主要终点为ORR。（#1210P）

研究结果：在临床前研究中，伏美替尼有效抑制了表达EGFR 20ins的BaF3细胞，平均IC50为11-20 nM。在患者来源的携带EGFR 20ins（LU0387）的异种移植模型中，伏美替尼45mg/kg/d也观察到良好的疗效和耐受性。截至2021年4月30日，10例EGFR 20ins的晚期NSCLC患者入组队列1，接受伏美替尼 240mg qd。在这些患者中：中位年龄，67.5岁（范围 47-69）；女性，70%；ECOG 0/1，30%/70%。中位治疗时间为3.5个月，所有患者仍在治疗中。在数据截止时，所有患者均进行了≥1次疾病评估。最佳缓解为PR 7例，SD 3例。5/7例客观缓解(所有PR)得到确认，2例待确认。所有患者均显示靶病灶肿瘤缩小（中位最佳百分比变化，-43.0%[-72.3%，-3.0%]）。最常见的治疗期间不良事件（TEAE，≥20%）为腹泻、甲沟炎、皮肤龟裂（各30%）、厌食、上呼吸道感染、肌酐肾清除率下降、肢体疼痛、皮疹、面部水肿和口腔炎（各20%）。未见≥3级TEAE。曾报道因腹泻导致剂量中断。未观察到剂量减少或停药。

小结：基于临床前数据和Ib期研究的初步结果，伏美替尼在EGFR 20ins NSCLC中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，未发现新的安全信号。Ib期研究的进一步探索正在进行中。

HER2突变

DESTINY-Lung01研究

DESTINY-Lung01研究（NCT03505710）：本研究是一项多中心、Ⅱ期临床研究，临床研究旨在评估Trastuzumab deruxtecan（T-DXd，DS-8201，一种抗HER2抗体药物偶联物）在HER2突变（HER2m）NSCLC患者中的疗效和安全性。本次会议报告了DESTINY-Lung01二期临床试验队列2结果，NEJM杂志同步刊登（Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer，DOI: 10.1056/NEJMoa2112431）。（#LBA45）

研究设计

DS-8201 vs 波奇替尼

研究方法：截止2021年5月3日，本研究共纳入91例标准治疗失败后的HER2m NSCLC患者，接受T-DXd 6.4 mg/kg治疗。主要研究终点是ORR，次要终点包括反应持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

入组患者中位年龄为60岁。93.4%患者有HER2激酶结构域突变，36.3%患者有无症状的中枢神经系统（CNS）转移，这些转移不需要持续治疗。入组患者既往接受全身抗肿瘤治疗的中位线数为2（范围，0-7），包括铂类药物化疗（94.5%）和PD-1/PD-L1治疗（65.9%）。

研究结果：中位随访时间13.1月，仍有15例患者留在组内，76例患者退组，其中37.4%为疾病进展，29.7%因不良反应。ORR为54.9%，DoR为9.3月，PFS为8.2月，OS为17.8月。

各亚组的疗效一致，包括先前接受过HER2 TKI或CNS转移治疗的患者。生物标志物分析显示，不同HER2m亚型以及未检测到HER2表达或HER2基因扩增的患者均对治疗有反应。

96.7%患者发生了与治疗相关的不良事件（TRAE）。24例患者发生药物相关性间质性肺病 （ILD）（3例1级、15例2级、4例3级、2例5级）。

安全性1

安全性2

小结：T-DXd在既往接受过治疗的HER2m NSCLC患者中显示出持久的抗肿瘤活性，安全性可控，这与之前研究结果一致。该项研究支持T-DXd作为HER2m NSCLC患者的潜在新治疗标准。

ZENITH20-4研究

ZENITH20-4研究：一项多中心、II期临床研究，旨在评估Poziotinib（波奇替尼）对于初诊HER2外显子20插入突变NSCLC患者中的疗效和安全性。（#LBA46）

研究方法：ZENITH20研究招募具有外显子20插入突变的晚期NSCLC患者：既往接受过EGFR TKI治疗为队列1，既往接受过抗HER2治疗为队列2、初治EGFR敏感突变为队列3和初治HER2突变为队列4。Poziotinib（16 mg）给药方式为每天口服给药一次或两次，考虑毒性因素允许剂量中断/减少。主要研究终点客观缓解率（ORR）。次要终点包括疾病控制率（DCR）、反应持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和安全性。本研究报道队列4数据。

研究设计

基线特征

在队列4中，48例患者接受16毫克 QD治疗，23例患者接受8 毫克BID治疗。QD给药数据已经公布，BID给药组目前正在招募中。在QD组中，48例患者的中位年龄为61岁 （34-87），大多数为白人 (75%)、女性（54%）、非吸烟者（69%）、ECOG PS评分为1分（65%）。88%患者出现剂量中断，76%患者从16 mg的起始剂量开始减量治疗。12%患者因AE发生导致停药。

研究结果：在48例接受治疗的患者中，主要终点ORR为 44%（95% CI：29.5 -58.8%）。另外有2例患者的反应未得到证实（uORR=48%）。DCR为75%，中位DoR为5.4个月（范围：2.8-19.1+），3 例患者仍在继续接受治疗。中位PFS为5.6个月（范围：0-20.2+）。最常见的治疗相关3级AE是皮疹（35%）、腹泻（14%）、口腔炎 （20%）和甲沟炎（8%）。

小结：Poziotinib 16mg QD给药方式在初诊HER2外显子20突变NSCLC患者中疗效显著。安全性与第二代TKI相似，并且AE可控。BID给药方式的相关研究会在后续进行公布。

KRAS突变

NVALT22研究

NVALT22研究：一项多中心、开放标签、随机III期研究，比较“培美曲塞+顺铂”和“紫杉醇+卡铂+贝伐单抗” 一线治疗晚期 KRAS 突变NSCLC患者疗效。【荷兰研究者之前进行的一项回顾性多中心分析显示，在晚期KRAS突变的NSCLC患者中，一线化疗采用紫杉醇方案显著优于培美曲塞或吉西他滨方案，ORR分别为50%、21%、25%（Mellema, Lung Cancer 2015; 90:245）。因此，研究者启动了这项研究。】（#LBA50）

研究设计：研究纳入203名患者，按照1:1随机分组。紫杉醇组：紫杉醇200mg/m2+卡铂AUC 6+贝伐珠单抗15mg/kg，每三周一次，最多6个疗程后，然后贝伐珠单抗维持。培美曲塞组：培美曲塞500mg/m2+顺铂75mg/m2，每三周一次，最多6个疗程后，培美曲塞维持。分层因素：KRAS 突变（G12C/G12V/其他）、体能状态（ECOG 0-1/2）、脑转移（y/n）。2018 年因指南更新，该研究进行了修订：允许一线Pembrolizumab无效或进展患者入组，并将其添加为分层因素（y/n）。每 6 周进行一次反应评估（RECIST 1.1）。主要终点：PFS。

研究结果：数据截止至2021年8月16日，中位随访时间为38.3个月（95%CI 33.5-47.6）。“紫杉醇+卡铂+贝伐单抗” 、“培美曲塞+顺铂”两组的PFS分别为5.2个月 vs 4.7个月，HR=0.96（95%CI 0.70-1.31），p=0.81。在G12C亚组患者中，紫杉醇组HR为 0.74（95%CI 0.47-1.16），p=0.22。

小结：与“培美曲塞+顺铂”方案相比，“紫杉醇+卡铂+贝伐单抗” 方案在晚期KRAS突变 NSCLC患者中并未改善PFS。

TROP-2阳性

TROPION-PanTumor01

TROPION-PanTumor01研究（NCT03401385）：一项正在进行的多中心、开放标签、剂量扩展I期研究，评估datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在实体瘤中的应用，包括210名NSCLC患者。该研究中Dato-DXd治疗剂量分别为4、6和8mg/kg，作用在晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，研究对伴有可操作基因组改变（AGAs，如EGFR、ALK、ROS1等基因）的非小细胞肺癌患者的作用结果。【TROP2是一种跨膜糖蛋白，在包括NSCLC在内的多种实体肿瘤中均有高度表达。DS-1062（Dato-Dxd）是第一三共开发的一款抗体偶联药物，TROP2 IgG1单克隆抗体通过基于四肽的可裂解连接子与DXd（拓扑异构酶I抑制剂喜树碱衍生物）连接而成。】（#LBA49）

研究设计

基线特征

研究结果：研究入组了34例患者【未根据 TROP2 表达或 AGA 状态选择患者】，82%患者先前接受过≥3L治疗，91%接受过含铂化疗、85%接受过TKI其中69% 奥希替尼、41%接受过免疫治疗，AGA类型中85%是EGFR突变，其中近一半患者接受Dato-DXd8mg/kg Q3W剂量。研究的中位持续时间为13个月。BICR确认的ORR为35%（95% CI，19.7-53.5）。中位DOR为9.5个月（95% CI，3.3-NE）。

疗效

安全性

安全性：≥3级的药物相关TEAE 占38%，最常见的任何级别AE是恶心（62%）和口腔炎 （56%）；血液学毒性不常见。有1例与治疗相关的判定间质性肺病发生率，即8毫克/千克的5级事件。研究提示Dato-DXd对AGAs的非小细胞肺癌患者的抗肿瘤活性和安全性是令人鼓舞的。正在进行的TROPION-Lung05二期试验（NCT04484142）评估了Dato-DXd 6mg/kg在靶向治疗和铂类化疗后的AGAs非小细胞肺癌患者中的疗效。

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辅助免疫治疗

IMpower010研究

IMpower010研究：是一项随机、开放标签的全球多中心 III 期临床研究，探索在辅助化疗中添加阿替利珠单抗的获益。该研究纳入1280名患已完全切除的 IB-IIIA 期 NSCLC 和 ECOG PS 0-1的患者，接受-顺铂的化疗（加上培美曲塞、多西他赛、 吉西他滨或长春瑞滨），21天/周期，共4周期。然后1005名患者按1:1随机分配至Atezolizumab 1200mg Q3W组（16个周期或直到疾病复发或不可接受的毒性）或最佳支持治疗组（BSC）。对复发部位和复发后的后续治疗进行了探索性分析。（#LBA9）

研究设计

基线特征

研究结果：在 PD-L1 TC≥1% II-IIIA 期（HR [95% CI] 0.66 [0.50, 0.88]）和所有随机II-IIIA期（HR 0.79 [0.64 , 0.96]) 患者的DFS出现显著性边界交叉。在所有随机分配的 II-IIIA 期患者中，随着PD-L1表达的增加，观察到DFS的改善【TC <1%，0.97 (0.72, 1.31)；TC 1-49%，0.87（0.60, 1.26）；TC 50%，0.43（0.27, 0.68）】。在PD-L1 TC ≥1%的 II-IIIA 期患者中，Atezolizumab组有73名（29%）复发，而BSC组有102名（45%）复发。本研究提示DFS中期分析中，BSC组的复发率高于Atezolizumab组，但复发患者之间的复发模式没有明显差异。BSC组复发后CIT的使用率更高。

III期不可切除

COAST研究

COAST研究：一项开放标签、随机、II 期研究，旨在评估单独度伐利尤单抗（D）或联合抗CD73抗体oleclumab（O）或抗NKG2A抗体Monalizumab（M）作为巩固疗法的疗效和安全性【PACIFIC研究确立了度伐利尤单抗 (D)巩固性治疗作为接受同步放化疗（cCRT）后无疾病进展的不可切除Ⅲ期NSCLC的标准治疗，联合治疗可以改善患者临床预后。CD73是发生放疗（RT）抵抗的重要成分，RT可以诱导NKG2A配体，临床前研究结果显示，其可以通过阻断PD-1途径显示出额外抗肿瘤作用】。（#LBA42）

研究方法：研究纳入组织学/细胞学证实不可切除III期NSCLC、ECOG PS 0-1 且cCRT治疗后无疾病进展患者。在cCRT治疗42天以内患者以1:1:1比例随机接受D药 1500 mg  Ⅳ Q4W单独治疗，联合O药 3000 mg Ⅳ Q2W（前2个周期，然后是Q4W）或M药750 mg Ⅳ Q2W，最长治疗12个月。主要研究终点是ORR，次要终点为PFS和安全性。

研究结果：研究纳入189名患者，随机分组，其中D组（n=66）、D+O组（n=59）、D+M组（n=61）。相比于单纯D药，D+O和D+M可以改善患者ORR、PFS和10个月PFS 率。D单药、D+O、D+M三个队列确认的ORR分别是17.9%、30.0%和35.5%；PFS分别为6.3个月（3.7-11.2）、NR（10.4-NE）、15.1个月（13.6-NE）；10个月PFS率分别为39.2%、64.8%和72.7%。

疗效1

疗效2

安全性：D、D+O和D+M组，3级以上治疗相关不良反应发生率分别为 39.4%、40.7% 和 27.9%。最常见的3/4级不良事件是肺炎（5.9%）、淋巴细胞计数减少（3.2%）；D和D+O组均比D+M组更常见。任何级别的肺炎和放射性肺炎发生率分别为21.2%、28.8% 和21.3%、3 级以上为3.0%、3.4% 和 1.6%。

GEMSTONE-301研究

GEMSTONE-301研究：一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床试验，旨在评估舒格利单抗（Sugemalimab，抗PD-L1抗体）作为同步放化疗（cCRT）或序贯CRT（sCRT）后未发生疾病进展的III期NSCLC患者巩固治疗的疗效和安全性。研究数据入选了2021 ESMO年会重磅研究摘要（LBA）并由吴一龙教授做了口头报告。（#LBA43）

研究设计1

研究设计2

研究方法：本研究有50个中心参与，381例患者接受随机分组，34%接受sCRT治疗，69%患者ECOG PS评分为1分，69.0%为鳞状非小细胞肺癌，IIIA/IIIB/IIIC期患者分别占29%、57%和13%。符合入组条件的患者按2:1随机接受舒格利单抗 1200 mg或安慰剂Q3W治疗，并按照ECOG PS评估（0 vs 1）、CRT类型（cCRT vs sCRT）和总放疗剂量（<60 Gy vs ≥60 Gy）进行分层。主要研究终点是无进展生存期 (PFS)。

1. 考虑到中国III期NSCLC特点，设计上，相比于Pacific研究，GEMSTONE-301增加了序贯放化疗后人群、延长了治疗时间（24个月）、排除了EGFR/ALK/ROS1+人群。

2. GEMSTONE-301中的IIIB和IIIC患者比例更高，鳞癌比例更高，这两部分患者通常预后更差。

3. GEMSTON-301入组的全部是中国III期NSCLC患者，而Pacific研究不包含中国患者，这其实是两项研究最大的区别。

4. 入组用了两年零两个月的时间，III期NSCLC研究确实难度超过Ⅳ期，也解释了为什么第一波国内的PD-（L）1药企均没有在此类患者中布局。

基线特征

对比PACIFIC研究

研究结果：在中位随访14个月时进行中期分析，舒格利单抗治疗组患者的中位PFS为9.0个月，而安慰剂为5.8个月（HR 0.64；95% CI 0.48-0.85；P=0.0026）。舒格利单抗和安慰剂组在12个月时的PFS率分别为45%和26%，18个月时的PFS率分别为39%和23%。sCRT（中位PFS 8.1 vs 4.1 个月，HR 0.59）和cCRT（中位PFS 10.5 vs 6.4 个月，HR 0.66）均可以观察到一致的PFS获益【谁更优？图中同步组删失的患者很多，序贯组删失很少，确切的答案要等到PFS更加成熟的最终分析】。

总生存期（OS）数据尚不成熟，但观察到有利于舒格利单抗的趋势（HR 0.44；95% CI 0.27-0.73）。舒格利单抗的安全性良好，未发现新的安全性信号 。≥3级治疗期不良事件 24.3%和23.8% ；≥3级免疫相关不良事件 4.7%和0.8% 。

小结：与安慰剂相比，舒格利单抗巩固治疗可以给cCRT或sCRT后未发生疾病进展的III期NSCLC患者带来显著PFS改善，并且具有良好的耐受性和安全性。上述结果支持舒格利单抗作为cCRT或sCRT后未发生疾病进展的不可切除IIIA-C期NSCLC患者巩固治疗。

晚期免疫治疗

联合治疗

EMPOWER-Lung3研究

EMPOWER-Lung 3研究：一项随机、2部分、3期研究，对晚期（III/IV 期）鳞状（SQ）或非鳞状（NSQ）非小细胞肺癌患者进行一线治疗。该研究的第2部分采用双盲法，纳入PD-L1水平无关的患者，并比较了Cemiplimab联合铂类双药化疗与安慰剂联合化疗的临床活性和安全性。（#LBA51）

研究方法：患者被随机化（2:1；根据组织学类型和PD-L1表达分层）接受每3周一次Cemiplimab 350 mg 或安慰剂Q3W，持续 108 周（或直至进展），联合最多4个周期的化疗（非鳞癌患者给予培美曲塞方案化疗，以及培美曲塞维持治疗）。主要终点是总生存期（OS）。

研究结果：数据截止日期为 2021 年 6 月 14 日，Cemiplimab+化疗组的中位OS为 21.9 个月，而PBO+化疗组为13.0个月（HR，0.71；P=0.014）。Cemiplimab+化疗组相对PBO+化疗组，有更长的中位PFS（8.2 vs 5.0 个月；HR，0.56）， 更好ORR（43.3%对22.7%）和更长的中位缓解持续时间（DOR）（15.6月 vs 7.3月）。≥3 级不良事件的发生率在Cemiplimab+化疗组为43.6%，PBO+化疗组为31.4%。总之，在晚期NSCLC患者中， Cemiplimab+化疗与单独化疗相比，在OS、PFS、ORR和DOR方面表现出具有临床意义和统计学意义的改善，其安全性与Cemiplimab单药治疗和铂类化疗一致。

免疫耐药治疗

Atalante-1研究

Atalante-1研究：一项随机III期临床研究，旨在评估OSE2101【Tedopi，一种抗癌疫苗（修饰表位仅限于来自 5 种肿瘤相关抗原的 HLA-A2+）】对比标准治疗（多西他赛或培美曲塞）在免疫检查点抑制剂治疗失败后的NSCLC患者中的有效性和安全性。（#LBA47）

研究结果：研究纳入219名EGFR和ALK阴性的NSCLC ，ECOG PS 0-1患者，随机2:1接受OSE2101皮下Q3W治疗6个周期，随后Q8W维持1年，Q12W直到进展，与标准治疗（多西他赛或培美曲塞 Q3W）比较。主要研究终点为OS，次要终点为DCR、生活质量QoL。

OSE2101组 vs 标准治疗组，OS分别为11.1、7.5个月 [HR 0.59（0.38-0.91）p = 0.02]。6个月的DCR为25% vs 24%（NS），mPFS为2.7个月vs 3.4个月（NS），ORR为8% vs 18%（p=0.07）。

OSE2101组 vs 标准治疗组，进展后生存期为7.7个月 vs 4.6个月 [HR 0.46 p=0.004]，ECOG PS恶化时间为8.6个月 vs 3.3个月 [HR0.45 p=0.0005]。OSE2101的QoL全球健康状况保持不变（p<0.05）。 严重不良事件分别为38%与68%（p<0.001）。与标准治疗相比，OSE2101在晚期HLA-A2+ NSCLC患者中具有良好的获益/风险。在免疫检查点抑制剂继发性抵抗的患者中，OS的HR从0.86改善为0.59，OSE2101的中位OS显著增加了3.6 个月。

DUBLIN-3研究

DUBLIN-3研究：是一项国际多中心、III 期、随机对照临床研究，旨在评估普那布林（一种新型免疫增强小分子，可增强树突细胞成熟和T细胞增殖）+多西他赛对比单药多西他赛在EGFR野生型NSCLC二/三线治疗中的安全性和有效性。研究在全球共纳入559例受试者，按1:1随机分组，两组受试者均在每个化疗周期（21天）的第1天接受75 mg/㎡多西他赛给药，联合治疗组在第1天多西他赛给药后1小时和第8天给予30 mg/㎡普那布林。研究的主要终点为OS，次要终点包括：ORR、PFS、4级中性粒细胞减少症的发生率、24个月 OS 率、36 个月OS率、48个月OS率等。（#LBA48）

研究结果：相较于单用多西他赛组，普那布林联合多西他赛组的平均OS为15.08个月vs 12.77个月，中位OS为10.5个月vs 9.4个月， 24个月OS率（22.1% vs 12.5%）、36个月OS率（11.7% vs 5.3%）以及48个月OS率（10.6% vs 0%），显示出该联合方案具有持久的抗癌获益。

平均PFS为6.0个月vs 4.4个月,中位PFS为3.6个月vs 3.0个月，ORR为12.23% vs 6.76%，4级中性粒细胞减少症的发生率显著下降（第一疗程第8天：27.8% vs 5.26%；全部疗程第8天：33.58% vs 5.13%）。安全性方面，联合治疗组的耐受性良好，相较于对照组，患者生活质量更好。

MRTX-500研究

MRTX-500研究：是一项 II 期研究，评估Sitravatinib（120 mg QD）+纳武利尤单抗（Q2W 或 Q4W）在免疫抑制剂或含铂双药治疗进展后的非鳞癌NSCLC患者中的有效性和安全性。主要终点ORR。次要终点包括 OS、PFS 和安全性。【PD-(L)1疗法难治/耐药（R/R）的转移性NSCLC患者的治疗选择有限。Sitravatinib 是一种靶向 TAM （Tyro3/Axl/MerTK）和 VEGFR2 受体的广谱选择性酪氨酸激酶抑制剂，可减少髓源性抑制细胞(MDSCs)、调节性T细胞的数量（Tregs），并增加M1/M2极化巨噬细胞的比例，可能增强抗肿瘤免疫反应。】（#1191O）

研究结果：截至2021年6月1日，纳入68 名驱动基因阴阳的局部晚期或转移性非鳞癌NSCLC患者【73%含铂化疗史，100%免疫治疗史】。中位随访时间为33.6个月，中位 OS 为14.9个月，1 年和2年OS率分别为56%和32%。中位PFS为5.7个月，ORR 为 18% (12/68)，包括2个CR。中位反应持续时间为12.8个月。

安全性：93%的患者发生了治疗相关不良事件（TRAE），66%的患者发生了3/4级 TRAE。最常见的3/4级TRAE是高血压和腹泻。22%患者永久停药。正在进行III期 SAPPHIRE研究进一步评估该疗法的有效性和安全性，Sitravatinib剂量减为100mg qd。

小细胞肺癌

CASPIAN研究

CASPIAN研究：是一项评估依托泊苷 + 顺铂/卡铂(EP) ± 度伐利尤单抗(D) ± Tremelimumab（T）一线治疗ES-SCLC的III期研究，与单纯EP相比，D + EP可见显著OS获益（数据截止日期[DCO]: 2019-3-11；HR 0.73 [95% CI 0.59=0.91; p=0.0047]）。中位随访25.1个月（DCO 2020-1-27）的后续分析显示，D + EP vs EP的OS获益稳定（HR 0.75 [95% CI 0.62-0.91；nominal p=0.0032]）；与单纯EP相比，D + T + EP有OS数值改善（HR 0.82 [95% CI 0.68-1.00；p=0.0451]），但未达到统计学差异（p≤0.0418）。本次更新中位随访>3年的OS数据，是截至目前EP+PD（L）1的III期研究报告的最长时间结果。（#LBA61）

研究方法：既往未接受治疗的ES-SCLC患者按照1:1:1随机分组：D 1500 mg + EP q3w；D 1500 mg + T 75 mg + EP q3w；EP q3w。IO组患者接受4周期EP + D ± T，随后D 1500 mg q4w维持治疗。EP组患者接受最多6周期EP。主要终点为D + EP vs EP和D + T + EP vs EP的OS。在长期随访期间评估严重AEs（SAEs）。

研究结果：D + EP组、D + T + EP组和EP组的患者数分别为：268、268和269。截至2021-3-27， 中位随访39.4个月，成熟度86%。与EP相比，D + EP继续显示OS获益：HR 0.71 (95% CI 0.60-0.86；nominal p=0.0003)。D + EP vs EP：中位OS 12.9个月 vs 10.5个月；24个月OS率22.9% vs 13.9%；36个月OS率17.6% vs 5.8%。与EP相比，D + T + EP继续显示OS数值改善：HR 0.81（95% CI 0.67-0.97; nominal p=0.02）；中位OS为10.4个月，36个月OS率为15.3%。在截止日，46例患者继续接受D治疗（D + EP组27 例，D + T + EP组19例）。D + EP、D + T + EP和EP的安全性分别为：SAEs（所有原因）32.5%、 47.4%、36.5%；导致死亡AEs（所有原因）5.3%、10.9%、6.0%。

CASPIAN 研究3年OS数据

小结：与既往分析一致，中位随访>3年后，D + EP表现出比EP更持久的OS获益和良好的安全性。接受D + EP治疗的患者在第3年时的生存率是单纯EP组的3倍，进一步确立了D + EP作为ES-SCLC一线治疗的标准治疗方案。