小脑脂肪神经细胞瘤一例---浙二神外周刊（第159期）
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病史简介
患者，女性，66岁，因“头痛头晕5年，行走不稳3月余”入院，患者5年前曾因头痛头晕查头颅CT/MRI，发现左颞叶、后颅窝多发占位（图1），入住我院。当时因患者顾虑手术风险，没有手术，一直随访观察。此次因“行走不稳3月余”再次来院，复查头颅CT/MRI，显示后颅占位病灶明显增大伴有脑积水（图2）。诊断为“颅内多发病灶，脑积水”收住入院。
图1. 5年前CT,MRI检查提示左颞叶及小脑上蚓部多发占位。
图2. 此次住院术前影像检查显示左颞叶病变变化不大，后颅病灶明显增大，伴脑积水。
入院查体：神志清，一般可，除Romberg征阳性外，余神经系统检查未见异常。
诊疗经过
入院后完善相关检查无其他异常。术前科室讨论：认为左颞叶占位病灶呈混杂信号，伴有钙化表现，考虑畸胎瘤可能。因病灶五年随访一直没有增大，可暂不处理，继续随访观察。而后颅窝肿瘤有明显增大且引起脑梗阻脑积水症状，需考虑手术切除，明确性质，并解除梗阻症状。待病理确定诊断后再决定下一步治疗方案。
经术前准备后，全麻下后正中入路切除肿瘤。术中见肿瘤组织灰黄色，血供中等，边界欠清。部分肿瘤与Galen静脉粘连紧密，未强行切除。术后患者一般情况良好，头痛头晕及行走不稳稍有改善，无新发神经功能症状。复查MRI示肿瘤近全切（图3）。
图3. 术后CT,MRI复查，示肿瘤大部切除。
病理诊断
术后病理回报：小脑脂肪神经细胞瘤。免疫组化结果：CD45(LCA)-,CD20-,Neun部分+,CD56弥漫+，EMA-,ATRX+,Olig2个别-，GFAP+, Ki67 5-10%。
图4. 病理结果小脑脂肪神经细胞瘤：①脂肪瘤样区域伴大量淋巴样细胞增生；②肉瘤样区域，见梭形细胞密集增生。③乳头状区域，密集的神经细胞围绕血管，形成类似原始神经管样结构及乳头。④间变性室管膜瘤样区域；⑤肿瘤细胞核表达NeuN；⑥肿瘤细胞具有很低的Ki67增殖指数。
讨论
小脑脂肪神经细胞瘤（Cerebellarliponeurocytoma）是一种罕见的中枢神经系统肿瘤，仅见于个案报道。迄今为止，国内外文献报道仅几十例。1978年Bechtel等[1]以混合间充质和神经外胚叶的肿瘤进行首次报道，曾命名为脂肪瘤样髓母细胞瘤、神经脂肪瘤、脂肪瘤样胶质神经细胞瘤、脂化的成熟神经外胚层肿瘤等。在2000年世界卫生组织公布的第3版中枢神经系统肿瘤分类标准中[2]，依据患者临床表现、肿瘤组织学特征、免疫组织化学表型、遗传和基因表达将其独立命名为脂肪神经细胞瘤，归类于神经元及混合性神经元-胶质肿瘤，属WHOⅠ或Ⅱ级。鉴于此类患者临床预后相对良好，但复发率较高，2007年世界卫生组织公布的第4版中枢神经系统肿瘤分类将其归为WHOⅡ级。2016年版世界卫生组织公布的中枢神经系统肿瘤分类[3]仍将其归类于神经元及混合性神经元-胶质肿瘤。
小脑脂肪神经细胞瘤好发于40-60岁成年人，也有个案报道见于4岁儿童。发病性别比例无明显差异[4]，常见发病部位为小脑蚓部及半球，偶见于桥小脑角、幕上侧脑室等。本例患者发现疾病时年龄61岁，尚位于该类肿瘤发病高发年龄，病变部位亦位于小脑蚓部。
小脑脂肪神经细胞瘤临床表现主要以肿瘤的占位性病变引起的颅内压增高及小脑症状为主，如眩晕、行走不稳、共济失调和头痛、恶心呕吐及视物异常等，一般无明显的肌张力改变[5]。其中最常见的首发症状为头痛头晕和行走不稳。而病灶位于幕上脑室的患者主要以头痛头晕的症状起病。当小脑肿瘤较大时，可对第四脑室及脑干造成推移，此时可引起梗阻性脑积水及脑干的功能失调[6]。本例患者初次就诊以头痛头晕为主要表现，随访观察5年后肿瘤增大，出现梗阻性脑积水并表现为行走不稳。
小脑脂肪神经细胞瘤影像诊断的特点是肿块内部有脂肪密度或信号。有临床症状的小脑脂肪神经细胞瘤最大径可达3～4cm。肿瘤在CT上表现为边界清楚的软组织密度肿块，与周围脑实质密度相比，呈低至等密度，多为单一占位，偶可多发，内部可见显著低密度区（脂肪密度），肿块有一定的占位效应，如推压第四脑室等。MRI可较清楚地显示肿瘤的轮廓，与周围正常脑组织的边界较清，无明显浸润性生长，一般无瘤周水肿。T1相一般为等/低信号，可有散在的局灶高信号影，呈现为条状、斑纹状或匍匐状条纹；T2相上，肿瘤显示为中等程度的高信号，可呈混杂状。肿块内部部分区域T1相、T2相均呈高信号（脂肪信号），脂肪抑制序列信号减低，有助于诊断。增强扫描肿块不均匀强化，强化程度较轻微，可为局部低～中等程度增强，也可不增强[7]。Flair相呈高信号，局部可呈更高信号，DWI呈等信号，局部可见条索状稍高信号，DWI ADC呈等到高信号。本例患者CT示小脑蚓部低密度影，提示为脂肪组织。而MRI在T1相显示局灶高信号影，T2相上显示中等程度的高信号，T1相增强仔细观察可见部分强化，边界清晰，对周围脑组织呈推移表现，无明显浸润水肿。本例为小脑蚓部肿块，边界清楚，肿块内部见脂肪成分，增强扫描轻度强化，与文献报道基本一致。
小脑脂肪神经细胞瘤的病理学特点是成簇或散在分布的神经细胞间可见脂肪样细胞，这些脂肪样细胞胞质中含有一个大的脂质空泡，细胞核被挤至细胞周边，从而使之具有脂肪细胞的外观。但是，这些脂肪样细胞含有神经分化特征以及神经细胞超微结构，这与脂肪细胞存在根本不同。
肿瘤在肉眼下呈灰白色或黄白色，质软，边界清楚，一般与周围组织粘连不紧密，血供较少。显微镜下，小脑脂肪神经细胞瘤由两种形态的细胞构成，其一为均一形态的圆形或卵圆形神经元样细胞，排列紧密；另外一种细胞为成熟脂肪样细胞，大而圆形，空泡状，呈网格状排列，局部聚集[8]；这两种细胞有着相互过渡现象。无其他特别的组织细胞类型。
神经元样肿瘤细胞对神经元标志物表达阳性[9]，如突触素(SYN)、神经元特异性烯醇酶(NSE)、MAP-2、S-100等表达为阳性，GFAP可能为局部阳性，CgA阴性。由于小脑脂肪神经细胞瘤具有神经样分化和脂肪样分化的特点，少见或罕见有丝分裂、坏死、血管增生、肿瘤细胞增殖指数低。电镜下，可见高密度核心颗粒结构和神经细胞突触样结构，显示出肿瘤细胞的神经元样分化特点。
由于小脑脂肪神经细胞瘤文献报道多为个例研究，因此肿瘤的遗传学目前尚不明确，可能与TP53基因突变有关。关于肿瘤的组织学起源目前尚不十分清楚，较为一致的观点是：依据肿瘤细胞神经元标志物阳性，推测其起源于神经外胚层，免疫组织化学标记GFAP阳性表达支持本观点。但肿瘤中的脂肪样细胞是神经上皮性细胞向脂肪细胞移行的改变，还是由瘤细胞胞质内的脂肪滴逐渐积聚而形成或是由于细胞变性所致，尚未完全确认。大部分学者支持脂肪组织是由肿瘤细胞转化而来，原因如前文超微结构所述，电子显微镜观察，肿瘤细胞和体积大的无包膜的脂肪样细胞均具有神经元分化特征，均同时表达神经元标志物。因此，脂肪样细胞是肿瘤细胞自身的脂质化，而非错构瘤之脂肪成分，亦非肿瘤性间叶成分的混合。
本病术前诊断较困难，其影像表现与脂肪组织所占肿瘤实质成分的比例和分布有关，确诊主要依靠术后病理。本病临床上主要与髓母细胞瘤、室管膜瘤等后颅窝常见实性肿瘤以及含脂肪成分的肿瘤（畸胎瘤、某些中枢神经系统肿瘤的不典型表现）做鉴别。
由于小脑脂肪神经细胞瘤具有神经样分化和脂肪样分化的特点，长期以来被认为是髓母细胞瘤在成人的一个亚型，因此小脑脂肪神经细胞瘤主要与含有脂肪细胞成分的髓母细胞瘤相鉴别。髓母细胞瘤儿童和青少年多见，好发于小脑，影像学提示为高信号影，瘤细胞密度大，分化差，无脂肪瘤样成分，核分裂象多，常见坏死，预后很差，WHO IV级[10]。成人髓母细胞瘤常见于20-40岁，平均约28岁，50岁以上罕见，而小脑脂肪神经细胞的发病年龄较分散，平均发病年龄晚于成人髓母细胞瘤。有文献报道，脂肪酸结合蛋白-4 (Fatty acid binding protein 4, FABP4)，特异性的表达于小脑脂肪神经细胞瘤，而髓母细胞瘤不表达FABP4，可作为鉴别诊断的依据[11]。染色体核型检查，是帮助鉴别诊断的有效手段。典型髓母细胞瘤的一个特点是17 q等臂染色体现象，而小脑脂肪神经细胞瘤不具有17 q染色体异常。此外，小脑脂肪神经细胞瘤TP53基因变异频率较高，达到25％，较髓母细胞瘤变异频率高。相比于髓母细胞瘤出现APC、β-catenin和PTCH基因变异，小脑脂肪神经细胞瘤这三个基因不发生突变[12]。
发生于幕上脑室的脂肪神经细胞瘤需与中枢神经细胞瘤相鉴别。中枢神经细胞瘤常见于20～40岁人群，临床症状主要以进行性颅高压起病，病灶位于侧脑室，CT可见肿瘤为边界清楚的等或稍高密度，可伴钙化、囊变。MRI为稍长T1T2信号，中等强化影。肿瘤细胞圆形、卵圆形，肿瘤中不见脂肪瘤样成分，免疫组织化学染色SYN及NSE阳性，GFAP及S-100阴性；中枢神经细胞瘤没有TP53变异[13]。
小脑脂肪神经细胞瘤首选手术治疗，术后可予以辅助放射治疗。目前尚无化疗药物治疗疗效的报道。有文献指出，术后立即接受放射治疗，能有效延长患者的无疾病进展期，也有作者认为，复发肿瘤增殖指数较原发肿瘤无明显改变，且肿瘤生长较慢，复发时间较长，权衡放疗可能导致的神经功能损害，认为肿瘤全切除术后可不采取放射治疗，待肿瘤复发后，再次手术治疗及辅助放疗。对于未全切除或肿瘤细胞增殖指数较高的患者，一般推荐术后辅助放射治疗。Patel等[4]分析42例文献报道病例，随访0-192个月(平均48个月)，肿瘤局部复发的平均时间为10.6年(10-12年)。Limaiem等[14]分析文献报道的10例复发病例，均为术后未接受放疗的患者，他们推算复发率约为31％，复发的时问为术后1-12年不等，平均8．5年；然而，第二次术后复发的时间较第一次明显提前，为3个月-5年不等，平均2.5年；因此他们认为小脑脂肪神经细胞瘤术后应接受辅助放射治疗，尤其是复发患者。Chatillon等[15]。分析文献报道的20例小脑脂肪神经细胞瘤，发现全切除术及术后辅助放疗的患者在平均随访0.67年内没有复发患者；仅行全切术的患者平均随访6年，复发率高达50％；而部分切除术后的患者，术后接受辅助放疗治疗，随访1.6年，复发率仍高达66.7％。由此可见，即使接受全切除手术及辅助放疗，肿瘤仍有一定的复发可能，小脑脂肪神经细胞瘤的患者需长期的跟踪随访。有研究报道在小脑肿瘤切除10年后L5-S2出现肿瘤生长， 考虑与肿瘤种植转移有关， 因此在手术过程中应注意保护周边组织，根据情况将肿瘤周边脑组织进行切除。Genc等[16]。对两例术后残留病例行辅助γ刀放射治疗，随访12个月和53个月，发现残余肿瘤明显缩小，提示γ刀疗效较好。先前有报道建议术后行普通放射治疗，因病例较少，不同放射治疗方法疗效仍需长期随访及探讨。本例患者肿瘤手术近全切，术后病理报告提示Ki-67为5%-10％，增殖指数略高，拟下一步放疗治疗。
综上所述，小脑脂肪神经细胞瘤为一种含有脂肪及囊性成分的肿瘤。要与髓母细胞瘤、中枢神经细胞瘤、淋巴瘤等鉴别。当后颅窝小脑半球肿瘤内成分出现脂肪信号。并且呈推移性生长，瘤周无水肿或水肿较轻时，应考虑到本病的可能。小脑脂肪神经细胞瘤首选手术治疗，手术全切预后良好，不能全切的肿瘤术后多建议放疗，但是否行放疗及放疗剂量尚无定论，未见化疗的报道。
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（本文由浙二神外周刊原创，徐锦芳副主任医师整理及审校，病理科李百周主任医师提供病理诊断意见，张建民主任终审）
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